Активация рецепторов инкретинов быстро подавляет нейроны AgRP и снижает потребление пищи у мышей

Агонисты рецепторов инкретинов семаглутид и тирзепатид изменили подходы к медикаментозному лечению ожирения. Нейронные механизмы, посредством которых аналоги инкретинов регулируют аппетит, изучены недостаточно; их детальное исследование необходимо для разработки более прицельных и лучше переносимых препаратов нового поколения для лечения ожирения. Кроме того, физиологическая роль инкретинов в регуляции аппетита и передаче сигналов между кишечником и мозгом оставалась неясной. С помощью волоконной фотометрии in vivo мы выявили различия между фармакологическими и физиологическими эффектами инкретиновых гормонов — глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Мы показали, что для нормального подавления голод-стимулирующих нейронов AgRP под действием питательных веществ необходим GIP, но не GLP-1. В то же время аналоги GIP и GLP-1 в фармакологических дозах по отдельности были способны подавлять активность нейронов AgRP. Степень нейронального торможения соответствовала влиянию каждого инкретина на потребление пищи, а одновременная активация рецепторов GIP и GLP-1 подавляла активность нейронов AgRP и снижала потребление пищи сильнее, чем любой из агонистов по отдельности. Полученные результаты свидетельствуют о роли эндогенного GIP в регуляции аппетита по оси кишечник—мозг и указывают, что аналоги инкретинов частично реализуют анорексигенное действие через нейроны AgRP.