Одновременное воздействие на ядерные рецепторы-сироты NR4A1 и NR4A2 как метод негормональной терапии эндометриоза

Предыдущие исследования показали, что ядерный рецептор-сирота 4A1 (NR4A1) регулирует рост и выживание клеток эндометриоидных очагов, экспрессию рецептора эстрогенов β (ERβ), сигнальный путь механистической мишени рапамицина и фиброз. NR4A2 также экспрессируется в эпителиальных и стромальных клетках эндометриоидных очагов. В настоящем исследовании изучали эффекты лигандов DIM-3,5 — 1,1-бис(3'-индолил)-(3,5-дизамещённого фенил)метана, одновременно воздействующих на NR4A1 и ядерный рецептор 4A2 (NR4A2), — а также подавления экспрессии NR4A1 и NR4A2. Аналоги DIM-3,5, воздействующие на NR4A1 и NR4A2, подавляли ранее выявленные сигнальные пути и продукты генов, способствующие развитию эндометриоза, а также TWIST1 и ряд маркеров, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Результаты показали, что NR4A1 и NR4A2 регулируют одни и те же процессы, включая рост, выживание и миграцию клеток эндометриоидных очагов, а также часть одних и тех же генов в эпителиальных и стромальных клетках. Например, соединения DIM-3,5 снижали экспрессию ERβ в стромальных, но не в эпителиальных клетках эндометриоидных очагов; этот эффект зависел от NR4A1, но не от NR4A2. Среди маркеров ЭМП экспрессия клаудина-1 повышалась под действием лигандов DIM-3,5 и после подавления экспрессии NR4A1 или NR4A2 как в эпителиальных, так и в стромальных клетках. Экспрессия большинства маркеров ЭМП снижалась под действием лигандов DIM-3,5, причём эти маркеры совместно регулировались NR4A1 и NR4A2. В исследованиях in vivo соединение DIM-3,5-Cl2 значительно уменьшало рост эндометриоидных очагов в модели эндометриоза у мышей, не вызывая цитотоксичности в период лечения. Таким образом, производные DIM-3,5 эффективно одновременно подавляют прогрессирование эндометриоза, зависящее от NR4A1 и NR4A2, и представляют собой перспективную негормональную терапевтическую стратегию, способную заменить применяемые в настоящее время гормональные методы лечения, которые могут сопровождаться нежелательными явлениями.