Лютеолин ослабляет экспериментальную болезнь сухого глаза за счёт двойной модуляции сигнального пути JAK–STAT в макрофагах и MAPK-путей в эпителии роговицы

Введение: Болезнь сухого глаза (БСГ) — многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нестабильностью слёзной плёнки, воспалением и окислительным стрессом. Современные методы лечения, включая искусственные слёзы и иммунодепрессанты, обеспечивают ограниченный долгосрочный эффект и могут вызывать нежелательные явления. Природные флавоноиды, такие как лютеолин, обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, однако их терапевтический потенциал при БСГ изучен недостаточно.

Цель: Оценить терапевтическую эффективность лютеолина и изучить механизмы его действия при экспериментальной БСГ.

Методы: Флавоноиды предварительно оценивали на макрофагах RAW264.7, стимулированных липополисахаридом. Мышам с моделью БСГ, индуцированной бензалкония хлоридом, местно применяли лютеолин или циклоспорин А. Состояние глазной поверхности оценивали по секреции слёз, окрашиванию роговицы флуоресцеином и плотности бокаловидных клеток. Воспалительные и окислительные маркеры исследовали с помощью гистологического анализа, иммунофлуоресценции и количественной ПЦР. Для выявления сигнальных путей-мишеней использовали секвенирование РНК и сетевую фармакологию. Механизмоспецифические эффекты дополнительно проверяли in vitro на клетках RAW264.7 и клетках эпителия роговицы человека в условиях гиперосмолярного стресса. Воздействие на мишени подтверждали с помощью специфических фармакологических ингибиторов. Также оценивали безопасность и фармакокинетику при местном применении.

Результаты: Среди исследованных флавоноидов лютеолин проявлял наиболее выраженное противовоспалительное действие. Он увеличивал продукцию слёз, уменьшал повреждение эпителия и сохранял бокаловидные клетки. Лютеолин подавлял воспаление, обусловленное активностью макрофагов, через сигнальный путь JAK–STAT и уменьшал окислительное повреждение эпителия, подавляя MAPK-путь. Транскриптомный анализ и фармакологические исследования подтвердили двойное иммуномодулирующее и цитопротективное действие лютеолина. Комбинированное ингибирование STAT1/3 и MAPK воспроизводило его терапевтический эффект. Местное применение лютеолина хорошо переносилось, препарат достигал ткани роговицы.

Выводы: Лютеолин оказывает двойное защитное действие при БСГ, воздействуя на воспаление и окислительный стресс. Полученные данные обосновывают дальнейшую разработку лютеолина как безопасного и эффективного средства, способного изменять течение заболевания.