Метаболизм холестерина: молекулярные механизмы, биологические функции, заболевания и терапевтические мишени

Холестерин — незаменимый структурный и сигнальный липид, играющий ключевую роль в поддержании целостности клеточных мембран, стероидогенезе и сигнальных путях морфогенов, регулирующих развитие. Гомеостаз холестерина обеспечивается точной координацией четырёх взаимосвязанных метаболических звеньев: синтеза de novo, всасывания в кишечнике, ферментативного превращения и системной элиминации. В настоящем обзоре описаны молекулярные механизмы, регулирующие эти процессы, — от путей синтеза Блоха и Кандуча—Рассела и опосредованного NPC1L1 всасывания холестерина до синтеза желчных кислот под действием холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и обратного транспорта холестерина, опосредованного ЛПВП. Рассмотрены также многочисленные функции холестерина в формировании липидных рафтов, передаче сигнала Hedgehog и синтезе витамина D и гормонов. Нарушение обмена холестерина лежит в основе патогенеза атеросклероза, метаболически ассоциированной жировой болезни печени (MAFLD), нейродегенеративных заболеваний и онкогенеза; ключевую роль при этом играют нарушения синтеза, выведения холестерина из клеток и его этерификации. Новые терапевтические стратегии выходят за рамки традиционного применения статинов и ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) и включают перспективные методы: редактирование генов in vivo на основе CRISPR, например воздействие на PCSK9 с помощью VERVE-101, препараты на основе малых интерферирующих РНК (siRNA), такие как инклисиран, и вмешательства, направленные на микробиоту. Новаторские подходы, нацеленные на ангиопоэтиноподобный белок 3 (ANGPTL3), липопротеин(a) [Lp(a)] и рецептор асиалогликопротеинов 1 (ASGR1), а также применение природных средств по новым показаниям — берберина и пробиотиков — могут способствовать снижению остаточного сердечно-сосудистого риска и развитию прецизионной кардиометаболической медицины. Объединяя данные о молекулярных механизмах с клиническими достижениями, этот обзор демонстрирует переход от неспецифической терапии к персонализированным многомишенным схемам лечения и обозначает направления борьбы с заболеваниями, связанными с нарушением обмена холестерина, в эпоху геномной и метаболической медицины.