Длительное воздействие искусственных подсластителей повышает риск атеросклероза

Целью настоящего исследования было выяснить потенциальные молекулярные механизмы, посредством которых искусственные подсластители могут способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, чтобы создать теоретическую основу для оценки безопасности искусственных подсластителей, а также профилактики и лечения атеросклероза. Мишени, связанные с семью искусственными подсластителями (аспартамом, ацесульфамом, сукралозой, неогесперидиндигидрохалконом [NHDC], цикламатом, неотамом и сахарином), были выявлены в базах данных CTD и ChEMBL. Дополнительный поиск мишеней проводили с использованием SwissTargetPrediction, SEA, TargetNet и PharmMapper. Для выявления заболеваний, потенциально связанных с мишенями искусственных подсластителей, выполнили анализ обогащения онтологии заболеваний (DO). Мишени, связанные с атеросклерозом, были получены из баз данных GeneCards, DisGeNET и TTD, после чего их объединили. Для выявления ключевых модулей, связанных с инфильтрацией иммунными клетками, применили взвешенный анализ сетей коэкспрессии генов (WGCNA). Для выявления ключевых мишеней с потенциальным причинным влиянием выполнили менделевскую рандомизацию (MR). Для ключевых мишеней провели анализ обогащения наборов генов для отдельных образцов (single-sample GSEA) и анализ CellChat. Наконец, с помощью молекулярного докинга и моделирования молекулярной динамики оценили стабильность связывания между белками ключевых мишеней и искусственными подсластителями. Всего было выявлено 795 мишеней, связанных с семью искусственными подсластителями. Анализ обогащения DO выявил значимую связь с атеросклерозом. Объединение мишеней из баз данных GeneCards, DisGeNET и TTD позволило получить 2904 мишени, связанные с атеросклерозом. При сопоставлении с 572 дифференциально экспрессируемыми генами из наборов данных GEO были выявлены 53 общие мишени. Дальнейшее сопоставление с генами ключевых модулей WGCNA позволило выделить 13 потенциальных мишеней-кандидатов. Анализ MR показал сильную причинную связь мишеней SCARB1 и ST14 с атеросклерозом. Молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики подтвердили стабильное связывание белков SCARB1 и ST14 с искусственными подсластителями. Искусственные подсластители могут способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, регулируя метаболизм холестерина через мишень SCARB1 и влияя на миграцию макрофагов через мишень ST14.