Таргетное воздействие на GD2 с помощью накситамаба преодолевает иммуносупрессию, обусловленную GD3-синтазой, при тройном негативном раке молочной железы

Ганглиозиды представляют собой кислые гликосфинголипиды, участвующие в адгезии клеток, передаче сигналов и прогрессировании опухоли. GD3-синтаза (GD3S/ST8SIA1) — ключевой фермент биосинтеза ганглиозидов — гиперэкспрессируется при многих видах рака, в том числе в GD2-положительных стволоподобных клетках рака молочной железы при тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ). Мы продемонстрировали иммуномодулирующую роль GD3S и определили полностью гуманизированное анти-GD2-антитело накситамаб как терапевтическое средство для воздействия на опухоли молочной железы с экспрессией GD3S и GD2. Экспрессия GD3S коррелировала с активацией иммунных контрольных точек и снижением инфильтрации опухоли иммунными клетками. Эктопическая сверхэкспрессия GD3S подавляла фагоцитоз, опосредованный макрофагами, а также гибель клеток рака молочной железы, индуцированную НК- и Т-клетками. Липидомный анализ показал, что GD2 является основным эффекторным ганглиозидом, уровень которого изменяется при сверхэкспрессии GD3S в клетках ТНРМЖ. Кроме того, лечение накситамабом усиливало фагоцитоз, опосредованный макрофагами, и цитотоксичность НК-клеток, а также подавляло рост опухоли в ксенотрансплантатной модели ТНРМЖ, полученной от пациента. Полученные результаты демонстрируют иммуносупрессию, обусловленную GD3S, и подтверждают принципиальную возможность того, что накситамаб в присутствии активированных иммунных клеток обращает этот эффект, что указывает на его терапевтический потенциал при лечении GD2-положительного рака молочной железы.