Транскриптомный и протеомный анализ выявляет транспортер серотонина как перспективную терапевтическую мишень при эссенциальном треморе

Эссенциальный тремор (ЭТ) — одно из наиболее распространённых двигательных расстройств, связанных с дисфункцией мозжечка. Однако возможности эффективного лечения ограничены, главным образом из-за недостаточного понимания молекулярных механизмов заболевания. Тремор, вызванный гармалином у мышей, — хорошо изученная модель ЭТ, но механизмы его развития остаются неясными. Цель исследования — изучить молекулярные изменения, лежащие в основе дисфункции мозжечка в этой модели. С помощью масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией и тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS) и секвенирования РНК (RNA-Seq) исследовали изменения в мозжечке мышей с тремором, вызванным гармалином. Мультиомное профилирование выявило 5194 коррелирующие кодирующие молекулы, 19 из которых имели значимо изменённую экспрессию. Последующий анализ обогащения KEGG показал, что ключевую роль в развитии тремора, вызванного гармалином, играет мозжечковый транспортер серотонина (SERT). Установлено, что после введения гармалина экспрессия SERT повышается в коре мозжечка, особенно в клетках Пуркинье; фармакологическое ингибирование SERT или генетическое подавление его экспрессии значительно уменьшало выраженность тремора и гипервозбудимость нейронов. Дальнейшее изучение механизмов показало, что повышение экспрессии SERT под действием гармалина снижает содержание серотонина в мозжечке, что способствует развитию тремора. Полученные данные помогают определить молекулярные мишени и разработать эффективные методы лечения ЭТ.