Сигнальный путь MET обусловливает приобретённую резистентность к эрдафитинибу в клетках мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) — агрессивное злокачественное новообразование с высокой частотой рецидивов и низкой выживаемостью, на долю которого приходится большинство смертей, связанных с раком мочевого пузыря. У части пациентов с МИРМП выявляют амплификацию или гиперэкспрессию FGFR1, связанные с усилением пролиферации и неблагоприятным прогнозом. Несмотря на клиническую эффективность пан-ингибитора FGFR эрдафитиниба у пациентов с изменениями FGFR3/FGFR2, преимущественно при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, его применение ограничивают резистентность и токсичность. Кроме того, эффективность препарата при МИРМП, обусловленном FGFR1, остаётся неясной. Чтобы восполнить этот пробел, мы исследовали ответ на эрдафитиниб и механизмы резистентности к нему в клетках JMSU1 — модели МИРМП с амплификацией FGFR1. Изначально эрдафитиниб подавлял рост опухоли, однако длительное лечение приводило к резистентности, характеризовавшейся сохраняющейся активацией сигнальных путей ERK, AKT и STAT1. Механистические исследования выявили, что ключевым фактором резистентности служит активация MET, обусловленная амплификацией гена MET. Примечательно, что экзогенный фактор роста гепатоцитов (HGF) не только вызывал резистентность, но и ускорял появление под действием препарата субпопуляций с амплификацией MET, не зависевших от HGF. В родительских клетках SHP2 также оказался важным посредником активации ERK под влиянием FGFR1. В резистентных клетках активация MET усиливала передачу сигнала по пути SHP2–ERK через адаптерный белок GAB1, закрепляя резистентный фенотип. Совместное ингибирование FGFR1 и MET значительно подавляло рост резистентных клеток. Полученные результаты указывают на амплификацию MET и сигнальный путь GAB1–SHP2 как на ключевые механизмы резистентности к эрдафитинибу при МИРМП с амплификацией FGFR1 и подтверждают перспективность одновременного воздействия на FGFR1 и MET.