Генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — тяжёлая Х-сцепленная миопатия, обусловленная мутациями в гене DMD и приводящая к отсутствию функционального дистрофина. Генная терапия представляется рациональным методом лечения, направленным на восстановление экспрессии дистрофина посредством доставки сконструированных вариантов микродистрофина с помощью векторов на основе аденоассоциированного вируса (AAV). В доклинических исследованиях на моделях мышей и собак были продемонстрированы выраженное восстановление дистрофина, улучшение гистологической картины и функциональные преимущества, что послужило основанием для перехода к клиническим исследованиям. За последнее десятилетие пять программ терапии микродистрофином на основе AAV перешли к крупномасштабным исследованиям с участием людей. В 2023 году деландистроген моксепарвовек (Sarepta/Roche) получил ускоренное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для детей, сохраняющих способность к самостоятельной ходьбе, что стало первым разрешением на применение генной терапии при МДД. В отличие от него, фордадистроген мопарвовек (Pfizer) продемонстрировал обнадёживающие результаты по биомаркерам, однако был связан с серьёзными иммунноопосредованными нежелательными явлениями, включая случаи тромботической микроангиопатии и смерти пациентов вследствие острой печёночной недостаточности, что в конечном итоге привело к прекращению программы. Другие исследуемые препараты — GNT0004 (Généthon), SGT-003 (Solid Biosciences) и RGX-202 (Regenxbio) — содержат различные варианты промоторов и кассет микродистрофина и в настоящее время проходят оценку на ранних и промежуточных этапах клинических исследований. Ключевые проблемы включают иммуногенность капсидов AAV и трансгенных продуктов, устойчивость экспрессии, а также необходимость повторного введения или применения комбинированных стратегий. Организация генной терапии сопряжена также со сложными экономическими и логистическими проблемами для систем здравоохранения. Для обеспечения безопасной и продолжительной пользы у пациентов с МДД необходимо сочетать быстрый доступ к потенциально модифицирующим течение заболевания препаратам со строгим соблюдением научных и регуляторных стандартов.