cellSTAAR: использование функциональных данных одноклеточного секвенирования для повышения статистической мощности анализа ассоциаций редких вариантов в некодирующих областях

Понимание влияния редких генетических вариантов на сложные признаки остаётся серьёзной проблемой, особенно если эти варианты расположены в некодирующих областях генома. Эффекты вариантов в кандидатных цис-регуляторных элементах (cCRE) часто зависят от типа клеток, что затрудняет их интерпретацию. Мы представляем cellSTAAR — метод, объединяющий данные полногеномного секвенирования с данными одноклеточного анализа доступности хроматина с помощью транспозазы и секвенирования (ATAC-seq) для оценки вариабельности доступности хроматина в разных типах клеток посредством создания специфичных для типа клеток функциональных аннотаций и регуляторных элементов. Чтобы учесть неопределённость при установлении связей между cCRE и генами, cellSTAAR использует комплексную стратегию отнесения cCRE к генам-мишеням. Метод cellSTAAR применили к данным консорциума Trans-Omics for Precision Medicine (n ≈ 60 000), а полученные результаты воспроизвели на данных UK Biobank (n ≈ 190 000). Для четырёх липидных признаков cellSTAAR повысил выявление биологически значимых ассоциаций и улучшил их биологическую интерпретируемость. Эти результаты демонстрируют потенциал подходов с учётом типа клеток для повышения эффективности выявления ассоциаций в исследованиях редких вариантов на основе полногеномного секвенирования.