Тирзепатид снижает потребление алкоголя и поведение, сходное с рецидивом, у грызунов

Введение: Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, остается одной из крупных проблем общественного здравоохранения, а эффективных лекарственных средств для его лечения в настоящее время немного. Однако пептиды оси «кишечник–мозг» представляются перспективными терапевтическими мишенями при этом расстройстве, поскольку они влияют на мезолимбическую систему вознаграждения.

Методы: В работе оценивали эффекты тирзепатида — длительно действующего двойного агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептора инсулинотропного полипептида, зависящего от глюкозы (GIPR), одобренного для лечения сахарного диабета и ожирения, — с использованием поведенческих тестов (локомоторная активность и обусловленное предпочтение места), моделей потребления алкоголя (прерывистый доступ по выбору из двух бутылок, употребление в темноте и эффект депривации алкоголя), а также молекулярных методов (микродиализ, электрофизиология и протеомика) у грызунов.

Результаты: Сначала тирзепатид эффективно ослаблял подкрепляющие свойства алкоголя, что оценивали по стимуляции локомоторной активности, обусловленному предпочтению места и высвобождению дофамина в прилежащем ядре (P < 0,001). Затем этот агонист GLP-1R/GIPR дозозависимо снижал добровольное потребление алкоголя (P < 0,001), предотвращал запойное употребление (P < 0,01) и поведение, сходное с рецидивом (P < 0,001), а также сохранял эффективность при повторном введении (P < 0,001). Наконец, тирзепатид вызывал стойкое синаптическое торможение в латеральной перегородке (P < 0,05) и дополнительно изменял в этом регионе регуляторные белки, связанные с гистонами (P < 0,05), что указывает на возможный нейрональный субстрат его эффектов. Кроме того, агонист GLP-1R/GIPR влиял на метаболические параметры, включая массу тела (P < 0,001), массу жировой ткани (P < 0,01), уровень триглицеридов в печени (P < 0,01) и циркулирующих провоспалительных цитокинов (P < 0,05).

Выводы: Полученные данные свидетельствуют, что тирзепатид модулирует поведение, связанное с алкоголем, через механизмы системы вознаграждения, одновременно влияя на физиологические последствия длительного употребления алкоголя. Учитывая уже установленное клиническое применение тирзепатида и согласованность выявленных эффектов, эти результаты поддерживают дальнейшее изучение препарата для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, и ассоциированных осложнений.