Двухлетние исходы после лечения деландистрогеном моксепарвовеком у амбулаторных пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна: исследование EMBARK фазы 3

Введение: Деландистроген моксепарвовек представляет собой генную терапию на основе рекомбинантного вектора аденоассоциированного вируса серотипа 74, выделенного у макак-резусов, направленную на устранение дефицита функционального дистрофина при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). EMBARK — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 с перекрёстным дизайном, состоящее из двух частей, в котором оценивают безопасность и эффективность однократного внутривенного введения деландистрогена моксепарвовека в дозе 1,33 × 10¹⁴ векторных геномов/кг у амбулаторных мальчиков с МДД в возрасте от 4 до <8 лет; N = 125. Результаты первого года продемонстрировали приемлемый профиль безопасности деландистрогена моксепарвовека, соответствующий данным предыдущих клинических исследований. Первичная конечная точка — изменение общего балла по шкале North Star Ambulatory Assessment (NSAA) относительно исходного уровня через 52 недели по сравнению с плацебо — статистически значимо не различалась между группами. Однако ключевые вторичные конечные точки, включавшие тесты на скорость выполнения двигательных функций, указывали на замедление или стабилизацию прогрессирования заболевания после введения деландистрогена моксепарвовека; этот эффект мог становиться более очевидным при более длительном наблюдении. Представлены результаты двухлетнего наблюдения за безопасностью и функциональными исходами у пациентов, получавших деландистроген моксепарвовек в части 1 исследования EMBARK.

Методы: В связи с перекрёстным дизайном исследования функциональные исходы через 2 года у пациентов, получавших деландистроген моксепарвовек в части 1 EMBARK, в рамках заранее предусмотренного анализа сравнивали с показателями внешней контрольной группы, сопоставленной с использованием взвешивания по баллу склонности.

Результаты: Через 2 года у пациентов исследования EMBARK по сравнению с внешней контрольной группой наблюдалось статистически значимое преимущество по функциональным показателям, прогностически связанным с отсрочкой утраты способности ходить (NSAA, время вставания, ходьба/бег на 10 м), что свидетельствовало о стойкой стабилизации или замедлении прогрессирования заболевания. Экспрессия микродистрофина после введения деландистрогена моксепарвовека и его локализация в сарколемме сохранялись в течение 64 недель. В период между 52-й и 104-й неделями новых сигналов безопасности не выявлено. В период от исходного уровня до 104-й недели не зарегистрировано связанных с лечением летальных исходов, прекращения участия в исследовании из-за нежелательных явлений или клинически значимых нежелательных явлений, опосредованных системой комплемента.

Выводы: Через 2 года у амбулаторных мальчиков с МДД в возрасте от 4 до <8 лет, получивших деландистроген моксепарвовек, по сравнению с сопоставимой внешней контрольной группой наблюдались стабилизация или замедление прогрессирования заболевания. Профиль безопасности соответствовал данным EMBARK за первый год и оставался приемлемым при надлежащем мониторинге.

Клинические испытания: ClinicalTrials.gov: NCT05096221.