Многоомная менделевская рандомизация выявляет член 1 семейства серпинов группы G как модификатор хронической обструктивной болезни лёгких

Введение: Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), третья по частоте причина смерти в мире, не имеет эффективных терапий, модифицирующих течение заболевания, отчасти из-за сложных взаимодействий между генами и средой и значительного объёма недостающей наследуемости. В настоящей работе мы применили многоомный подход менделевской рандомизации (МР) — с интеграцией протеом- и транскриптом-ассоциативных анализов по всему геному (pQTL/eQTL) со сводными данными полногеномных ассоциативных исследований, анализами чувствительности и колокализацией, — чтобы присвоить генам уровни доказательности и выделить среди них те, для которых вероятность причинной роли выше, в различных когортах. Мы выявили член 1 семейства серпинов группы G (SERPING1) как убедительного кандидата с причинной ролью: наблюдались согласованные ассоциации pQTL с ХОБЛ (β = от -0,038 до -0,006) и показателями функции лёгких, включая ОФВ1 (β = от 0,008 до 0,015) и ОФВ1/ФЖЕЛ, % (β = от 0,014 до 0,026). Продольный анализ в UK Biobank (n = 46 369) и когорте ECOPD (n = 576) показал, что более высокие уровни циркулирующего белка SERPING1 причинно связаны с более медленным снижением ОФВ1 в ранний период наблюдения (UKB: скорректированная разница = -22,1 мл/год на стандартизированную единицу; ECOPD: -0,73 мл/год на нг/мл), а также сопровождаются выраженными различиями экспрессии между европейскими (более высокими) и азиатскими (более низкими) курильщиками и пациентами с ХОБЛ. В модели на мышах, подвергавшихся воздействию табачного дыма, сверхэкспрессия SERPING1 с помощью AAV улучшала функцию лёгких, уменьшала разрушение альвеол и повышала экспрессию генов, связанных с эластическими волокнами фибробластов. В совокупности эти данные идентифицируют SERPING1 как регулятор пути комплемента, который может выступать одновременно краткосрочным биомаркером снижения функции лёгких и популяционно-специфической терапевтической мишенью, модифицирующей течение ХОБЛ.