Нейронные сети человека на микроэлектродных матрицах для оценки связи генотипа и фенотипа при заболеваниях, связанных с CACNA1A

Заболевания, связанные с CACNA1A, представляют собой разнообразную группу неврологических состояний, включающую атаксию, мигрень и эпилепсию. Несмотря на обширные генетические исследования, чёткие связи генотипа и фенотипа установить пока не удалось. Кроме того, секвенирование нового поколения выявило множество вариантов неопределённого значения. Мы использовали нейронные сети человека, полученные от пациентов, а также сети, созданные с помощью CRISPR-Cas9, чтобы изучить связь между вариантами CACNA1A и нейрофизиологической активностью. Гаплонедостаточность CACNA1A вызывала небольшие изменения активности глутаматергических сетей, тогда как миссенс-варианты сильнее влияли на функцию сети в целом. Функциональные профили сетей были наиболее изменены у пациентов, у которых атаксия сочеталась с мигренью или эпилепсией. Кроме того, мы изучили влияние вариантов неопределённого значения, внесённых с помощью CRISPR-Cas9, на траектории развития сетей. Хотя функциональные изменения не удалось напрямую связать с клиническими фенотипами, все исследованные варианты вызывали измеримые нарушения функции нейронных сетей, что поддерживает их классификацию как вероятно патогенных. Эти результаты указывают на потенциал нейронных сетей человека как трансляционной модели для оценки влияния вариантов CACNA1A и совершенствования клинической интерпретации генетических вариантов.