Потенциальная роль МРТ в оптимизации дизайна клинических исследований при прогрессирующем надъядерном параличе и кортикобазальной дегенерации

Введение: Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) и кортикобазальная дегенерация (КБД) относятся к 4R-тауопатиям — заболеваниям с четырьмя повторами тау-белка, проявляющимся сходными синдромами. Неточная клинико-патологическая корреляция повышает требования к размеру выборки в клинических исследованиях. Мы проверили, может ли МРТ использоваться для формирования более однородных выборок пациентов с ПНП и КБД и обеспечивать чувствительные конечные точки на основе МРТ.

Методы: Проведен продольный когортный анализ с включением участников из 4 Repeat Tauopathy Neuroimaging Initiative (4RTNI) и исследования давунетида фазы 2/3 (DAV). Модель МРТ, обученная на данных пациентов с диагнозом, подтвержденным при аутопсии, прогнозировала наличие ПНП (MRI-PSP) или КБД (MRI-CBD); случаи кортикобазального синдрома с положительными биомаркерами болезни Альцгеймера переклассифицировали. Клинические шкалы, а также показатели толщины и объема, полученные по данным МРТ, анализировали с помощью линейных моделей со смешанными эффектами. Для минимизации необходимого размера выборки исследования были разработаны сигнатуры МРТ на основе анализа данных — оптимальные сочетания областей мозга.

Результаты: В анализ вошли 206 участников из 4RTNI (n = 106 с синдромом Ричардсона, кортикобазальным синдромом или первичной прогрессирующей афазией с нарушением беглости речи/аграмматизмом) и DAV (n = 100 с синдромом Ричардсона). В исследовании 4RTNI у 49 участников был прогнозирован MRI-PSP, у 43 — MRI-CBD. Среди участников с MRI-PSP у 76% имелся синдром Ричардсона, у 24% — кортикобазальный синдром или первичная прогрессирующая афазия с нарушением беглости речи/аграмматизмом; среди участников с MRI-CBD у 66% выявлялся кортикобазальный синдром. Сигнатуры ПНП и КБД характеризовались общей атрофией среднего мозга и моста, но различались по вовлечению коры. Сигнатура ПНП имела сильную корреляцию с изменением балла по шкале оценки ПНП через 12 месяцев (β = -0,59; p < 0,001). По сравнению с клиническими исходами сигнатуры МРТ позволяли на 50% уменьшить расчетный размер выборки для выявления снижения темпа прогрессирования на 30% за 12 месяцев при MRI-PSP и на 87% при MRI-CBD. В исследовании DAV полученные данные о возможности такого подхода подтвердились.

Выводы: Модели, основанные на данных МРТ, позволяют с высокой точностью выявлять ПНП или КБД, а сигнатуры МРТ чувствительнее установленных клинических исходов отражают прогрессирование заболевания. Включение этих инструментов в дизайн терапевтических исследований может уменьшить размер выборки и сделать возможными более широкие по критериям включения исследования методов лечения, изменяющих течение 4R-тауопатий.