Трансляционные данные о системной полиорганной токсичности цитарабина (Ara-C): систематический обзор доклинических исследований на животных

Введение: Цитарабин (Ara-C) сохраняет центральное место в терапии острого миелоидного лейкоза, однако его применение ограничивают непредсказуемые системные токсические эффекты. Доклинические исследования уже давно выявляют поражение многих органов, но полученные данные остаются фрагментарными. Целью настоящего систематического обзора было обобщить данные исследований на животных, чтобы уточнить спектр токсичности цитарабина, закономерности «доза—эффект» и лежащие в её основе механизмы. Методы: В соответствии с рекомендациями PRISMA 2020 и зарегистрированным протоколом PROSPERO (CRD420251081384) проведён систематический поиск в базах PubMed, MEDLINE, Scopus, Cochrane Library и Embase. В обзор включали подходящие исследования in vivo на животных. Извлекали данные о моделях животных, режимах дозирования, путях введения, гистопатологических и биохимических показателях, а также о механизмах токсичности. Риск систематической ошибки и качество исследований оценивали с помощью инструмента SYRCLE, контрольного перечня CAMARADES и адаптированной шкалы Newcastle—Ottawa; полноту представления данных сопоставляли с рекомендациями ARRIVE 2.0. Результаты: В обзор включили 81 исследование, опубликованное в 1964–2024 годах. Цитарабин вызывал дозо- и режимозависимые токсические эффекты в отношении многих органов. Чаще всего сообщалось о нейротоксичности, за которой следовали мукозит кишечника, повреждение глаз, алопеция, гепатотоксичность, нефротоксичность и аномалии развития. Механистические исследования последовательно указывали на роль окислительного стресса, воспалительных каскадов, апоптоза и эпигенетической дисрегуляции. Качество исследований было средним; часто отсутствовали описание рандомизации и ослепления, а также обоснование размера выборки, что вызывает сомнения в воспроизводимости результатов. Несмотря на клиническую значимость кардиотоксичности, в доклинических исследованиях её практически не оценивали. Выводы: Доклинические данные позволяют предположить, что системная токсичность цитарабина представляет собой многофакторный процесс, затрагивающий не только быстро пролиферирующие ткани. Хотя исследования на животных дают сведения о механизмах токсичности, методологические недостатки и пробелы в трансляции результатов ограничивают их прогностическую ценность. В будущих исследованиях необходимо применять более строгий дизайн, систематически изучать недостаточно исследованные виды токсичности и интегрировать молекулярное профилирование для выявления биомаркеров и стратегий защиты.