Дорзаглиатин может предотвращать когнитивные нарушения при сахарном диабете: данные менделевской рандомизации и исследования на животных

Цель: Дорзаглиатин — активатор глюкокиназы (ГК), восстанавливающий гомеостаз глюкозы при сахарном диабете 2-го типа. Мы оценили влияние дорзаглиатина на когнитивные показатели с помощью менделевской рандомизации (МР) и проверили результаты на модели спонтанного сахарного диабета у крыс.

Методы: Проведено исследование МР с двумя выборками для оценки причинного влияния активации ГК на нейродегенеративные проявления. По сводным данным полногеномных ассоциативных исследований отобрали независимые генетические варианты гена GCK, кодирующего ГК, связанные с более низким уровнем HbA1c; их использовали в качестве инструментальных переменных, моделирующих активацию ГК. Дополнительно провели исследование на животных. Крыс линий Гото—Какудзаки и Вистар в течение 36 недель получали растворитель или низкую дозу дорзаглиатина (8 мг/кг внутрь желудка 2 раза в сутки), не достигающую терапевтического уровня. Для оценки нейропротекторного действия дорзаглиатина и изучения возможных механизмов провели тест в водном лабиринте Морриса (MWM) и иммуноблоттинг.

Результаты: Генетически смоделированная активация ГК причинно снижала риск потери памяти (отношение шансов 0,21 на каждый 1% снижения HbA1c; 95% ДИ 0,05–0,91) и была связана с более высокими результатами теста на проспективную память, теста замены цифр символами и оценками интеллекта. Данные МР также указывали на то, что когнитивное защитное действие активации ГК не объясняется только снижением уровня глюкозы. У молодых крыс линии Гото—Какудзаки низкая доза дорзаглиатина предотвратила нарушения пространственной памяти во взрослом возрасте по результатам теста MWM. Препарат также значительно уменьшил снижение экспрессии рецепторов инсулина, переносчиков глюкозы и синаптических белков в головном мозге этих крыс.

Выводы: Дорзаглиатин защищает от когнитивных нарушений при сахарном диабете. Поддержание гомеостаза глюкозы непосредственно регулирует сигнальный путь инсулина и захват глюкозы, а также усиливает нейротрансмиссию в гиппокампе. Полученные данные указывают на перспективность дорзаглиатина для профилактики связанного с диабетом когнитивного снижения и раскрывают механизмы, посредством которых регулируемый ГК гомеостаз глюкозы может сохранять функции головного мозга, создавая предпосылки для клинического применения.