Уроки, извлечённые из летальных исходов у пациентов после введения деландистрогена моксепарвовека: описание двух случаев и рекомендации экспертного комитета по дальнейшему снижению риска и лечению

Острое повреждение печени (ОПП) — известная нежелательная реакция генной терапии на основе адено-ассоциированного вируса (AAV), включая деландистроген моксепарвовек — генную терапию на основе AAVrh74 для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Переход ОПП в острую печёночную недостаточность (ОПН) происходит редко. В клинических исследованиях ОПН определяли как повышение международного нормализованного отношения до ≥1,5 в сочетании с энцефалопатией и/или асцитом, возникшее в течение <26 недель после воздействия препарата или лечения, при отсутствии ранее выявленного заболевания печени по оценке лечащего исследователя. Представленные два случая — единственные известные на сегодняшний день случаи ОПН после введения деландистрогена моксепарвовека; оба закончились летальным исходом. Оба случая наблюдались у пациентов, не способных самостоятельно ходить, в возрасте 15 и 16 лет. Примерно через 4 недели после введения деландистрогена моксепарвовека у обоих пациентов произошло резкое повышение активности аминотрансфераз по сравнению с исходным уровнем. В последующие недели, несмотря на проводимое лечение, активность аминотрансфераз, включая гамма-глутамилтрансферазу (GGT), снижалась, тогда как концентрация общего билирубина продолжала повышаться, что соответствовало тяжёлому повреждению гепатоцитов и являлось предвестником ОПН. Был созван междисциплинарный экспертный совет, который пришёл к выводу, что ни один отдельный биомаркер или клинический признак не позволял стабильно предсказать быстрое прогрессирование тяжёлого ОПП в ОПН. Эксперты рекомендовали определять необходимость лечебного вмешательства при тяжёлом ОПП по скорости и выраженности изменений печёночных биомаркеров относительно исходного уровня — при повышении активности аланинаминотрансферазы в 2–3 раза в течение не более 1 недели. В таких тяжёлых случаях большинство экспертов рекомендовало в качестве начального лечения внутривенное введение метилпреднизолона, тогда как при типичном ОПП может быть достаточно коррекции дозы пероральных кортикостероидов либо состояние может разрешиться со временем, как наблюдалось в клинических исследованиях. Эксперты предположили, что ОПП, связанное с деландистрогеном моксепарвовеком, опосредовано T-клетками, и обсудили возможность дополнительной иммуносупрессивной терапии. Кроме того, они рекомендовали расширить исходную оценку сопутствующих заболеваний печени за счёт исследования липидного профиля, транзиторной эластографии и ультразвукового исследования органов брюшной полости для дальнейшего изучения потенциальных факторов риска прогрессирования ОПП в ОПН. Наконец, эксперты решительно поддержали накопление дополнительных данных реальной клинической практики и проведение проспективных клинических исследований для совершенствования ведения ОПП в клинической практике.