Клиническая генетика сахарного диабета: обзорная статья

Сахарный диабет характеризуется повышением уровня глюкозы в крови вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Выделяют сахарный диабет 1 типа (СД1), сахарный диабет 2 типа (СД2), гестационный диабет и другие формы, включая моногенный диабет, заболевания экзокринной части поджелудочной железы и лекарственно-индуцированный диабет.

В этом обзоре представлена генетика сахарного диабета, включая полигенные, моногенные и синдромальные формы заболевания. Основное внимание уделено аспектам, помогающим практикующим врачам в диагностике, лечении и генетическом консультировании, а также вопросам, важным для исследователей диабета при выявлении фенотипов, способствующих поиску генов.

Большинство случаев СД1 и СД2 имеют полигенную природу и развиваются при участии факторов окружающей среды. СД1 обусловлен аутоиммунным разрушением β-клеток поджелудочной железы, приводящим к абсолютной недостаточности инсулина. Генетические исследования СД1 были направлены на выявление локусов, ассоциированных с повышенной предрасположенностью к заболеванию. Ранние исследования показали связь СД1 с несколькими локусами предрасположенности системы HLA на 6-й хромосоме. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили более 100 локусов HLA и не относящихся к HLA, повышающих предрасположенность к СД1. Хорошо установлено, что значительная часть генетического риска СД1 определяется локусом HLA. Локусы INS, CTLA4, IL2RA, IFIH1 и PTPN22, не относящиеся к HLA, вносят умеренный вклад в риск СД1. Многие другие локусы, не относящиеся к HLA, оказывают небольшое влияние на фенотип и связаны с аутоиммунитетом, однако ещё не идентифицированы.

СД2, напротив, ассоциирован с ожирением и инсулинорезистентностью, сопровождающимися относительной недостаточностью инсулина. С помощью GWAS выявлены тысячи распространённых генетических вариантов, каждый из которых вносит небольшой вклад в риск СД2; однако более редкие варианты могут существенно повышать индивидуальный риск заболевания. Распространённые варианты локуса TCF7L2 стабильно относятся к факторам, связанным с одним из наиболее высоких рисков СД2: для гомозиготных носителей сообщалось отношение шансов заболевания 1,7.

Ранее использование отдельных генетических вариантов для консультирования пациентов с распространёнными формами диабета имело ограниченную клиническую ценность. В настоящее время для прогнозирования и классификации диабета применяют полигенные баллы риска (PRS) и партиционированные полигенные баллы риска (PPRS) — статистические показатели, рассчитываемые на основе GWAS. Эффективность PRS и PPRS зависит от генетического происхождения и типа диабета. PRS лучше работает при СД1: площадь под кривой и характеристика операционной кривой приёмника (AUC-ROC) составляет 0,87–0,93 по сравнению с 0,72–0,75 при СД2. Генетическая архитектура СД2 значительно более полигенна, чем генетическая архитектура СД1, и PPRS оказался полезен для оценки риска в этой ситуации.

Моногенный диабет включает несколько дисгликемических заболеваний, в том числе неонатальный диабет, диабет взрослого типа у молодых (MODY) и другие генетические синдромы, при которых диабет является сопутствующим проявлением и/или осложнением. Некоторые варианты генов, вызывающие моногенный диабет, характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, что приводит к различному возрасту манифестации и неодинаковой клинической картине даже у членов одной семьи. Поэтому ранее некоторым пациентам с такими заболеваниями ошибочно устанавливали диагноз СД1 или СД2.

Многие моногенные заболевания наследуются по менделевским законам, поэтому генетическое консультирование относительно просто, если установлено, что патогенный вариант унаследован от одного из родителей. Консультирование при формах диабета, обусловленных матерински наследуемыми митохондриальными цитопатиями, такими как MELAS и синдром Кернса—Сейра, сложнее из-за наличия в клетках двух или более популяций генетически различающихся митохондриальных ДНК — гетероплазмии. Чем выше доля патогенных вариантов в клетке или ткани, тем выше вероятность проявления заболевания.

Ранние стадии диабета могут протекать бессимптомно. Поэтому совершенствование методов выявления лиц с высоким риском имеет большое значение: это позволит направлять профилактические стратегии на наиболее восприимчивых пациентов, замедлять или предотвращать манифестацию заболевания и уменьшать частоту осложнений.

Сахарный диабет представляет собой гетерогенное заболевание. Точная характеристика фенотипов при несиндромальных и синдромальных формах, разработка мощных статистических методов, использование технологий секвенирования нового поколения для исследования генома, включение эпигенетических механизмов в статистические модели и тщательная интерпретация вариантов генов помогут реализовать возможности геномной медицины и совершенствовать ведение пациентов с диабетом.

Введение: Цель: Основные результаты: Практическое значение: Выводы: INS, CTLA4, IL2RA, IFIH1, PTPN22, TCF7L2