Синдром Темпла

Клиническая характеристика: Синдром Темпла (TS14) характеризуется задержкой внутриутробного и постнатального роста при относительном сохранении роста головы, мышечной гипотонией и трудностями кормления, преждевременным половым созреванием, ранним ожирением с увеличением жировой и снижением безжировой массы, низкорослостью (которая может усугубляться при отсутствии лечения преждевременного полового созревания), а также характерными чертами лица. В раннем возрасте у пациентов могут развиваться кардиометаболические нарушения, в том числе артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и сахарный диабет; они являются одним из основных проявлений заболевания. Задержка развития, особенно речевого, встречается часто, однако истинная интеллектуальная недостаточность отмечается лишь примерно у трети пациентов. К менее распространённым проявлениям относятся расстройства нейроразвития (расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности), аномалии мочеполовой системы, кондуктивная тугоухость, гипермобильность суставов, сколиоз и асимметрия тела.

Диагностика и тестирование: Диагноз синдрома Темпла устанавливают у пациента с характерными клиническими проявлениями при выявлении гипометилирования дифференциально метилированного участка в области сайта начала транскрипции (MEG3:TSS-DMR) методами молекулярно-генетического исследования. Оно может быть обусловлено однородительской дисомией материнского участка 14q32 (upd(14)mat), изолированным конституциональным или мозаичным гипометилированием обычно метилированного отцовского межгенного DMR (IG-DMR) и отцовского MEG3:TSS-DMR, приводящим к подавлению экспрессии генов, экспрессируемых с отцовской хромосомы, либо гетерозиготной делецией унаследованного от отца участка 14q32, включающего MEG3/DLK1:IG-DMR и MEG3:TSS-DMR.

Ведение: Лечение проявлений: При недостаточной прибавке массы тела проводят коррекцию кормления; в первые месяцы жизни может потребоваться назогастральный зонд, но обычно в длительном использовании необходимости нет. При подтверждённом дефиците гормона роста назначают терапию гормоном роста. Её также можно рассмотреть при низкорослости или наличии показаний, связанных с рождением малым для гестационного возраста; перед началом лечения проводят исследование сна для выявления обструктивного апноэ сна. Задержку развития и интеллектуальную недостаточность, ожирение, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, сахарный диабет, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, скученность или аномалии зубов, центральное преждевременное половое созревание, гипотиреоз, сколиоз, кондуктивную тугоухость, обструктивное апноэ сна и неопущение яичек лечат стандартными методами.

Наблюдение: В первые два года жизни каждые три месяца, а затем каждые шесть месяцев измеряют рост (длину тела), массу тела и оценивают пищевой рацион; у детей старше двух лет также рассчитывают ИМТ. После прорезывания зубов осмотр стоматолога проводят каждые шесть месяцев или по клиническим показаниям. При каждом визите оценивают здоровый образ жизни, пищевой статус и избыточное потребление калорий; при быстром наборе массы тела или ожирении рассматривают ограничение калорийности рациона. С трёх до семи лет при каждом визите оценивают признаки преждевременного или ускоренного полового созревания. Исследование костного возраста проводят ежегодно начиная с пяти лет либо при появлении ранних признаков полового созревания — в зависимости от того, что наступит раньше, — примерно до 14–15 лет. У получающих гормон роста при каждом визите оценивают скорость роста. Если гормон роста назначен для лечения низкорослости, исследование сна повторяют через три месяца после начала терапии; в дальнейшем его проводят по клиническим показаниям. Функцию щитовидной железы оценивают ежегодно или по клиническим показаниям. У детей раннего и младшего возраста при каждом визите выясняют частоту эпизодов гипогликемии; у детей школьного возраста и старше при каждом визите оценивают признаки гипогликемии и гипергликемии. Ежегодно начиная с шести лет проводят метаболическое обследование: определяют глюкозу натощак, холестерин ЛПВП и ЛПНП, триглицериды, общий холестерин, С-пептид, HbA1c, показатели функции печени и щитовидной железы. У пациентов старше шести лет артериальное давление измеряют не реже одного раза в год. До завершения роста скелета при каждом визите оценивают наличие сколиоза, подвижность и навыки самообслуживания, динамику развития, потребность в образовательной поддержке и появление поведенческих проблем. Аудиологическое обследование проводят ежегодно или по клиническим показаниям. При каждом визите оценивают симптомы апноэ сна.

Ведение беременности: Поскольку у людей с TS14 повышен риск развития ожирения и метаболического синдрома во взрослом возрасте, во время беременности женщинам с TS14 необходим тщательный контроль для своевременного выявления гестационного сахарного диабета.

Генетическое консультирование: В большинстве случаев TS14 является единичным случаем в семье и развивается вследствие эпигенетического или возникшего de novo события, приводящего к гипометилированию MEG3:TSS-DMR. Риск повторного рождения ребёнка с TS14 зависит от генетического механизма, обусловившего гипометилирование MEG3:TSS-DMR; для надёжной оценки риска необходимо установить этот механизм у пациента. Для большинства семей предполагается низкий риск повторения, однако TS14 может быть обусловлен предрасполагающим генетическим изменением, например робертсоновской транслокацией с участием хромосомы 14 или делецией участка 14q32. В зависимости от характера изменения, пола передающего его родителя и наличия или отсутствия нарушения импринтинга в нескольких локусах риск может достигать 50%. Нарушение импринтинга в нескольких локусах может быть связано с патогенным вариантом, действующим через материнский эффект у матери, или с патогенными вариантами в обеих копиях соответствующего гена у пациента. Если у члена семьи с TS14 выявлено геномное изменение — например, делеция участка 14q32 или робертсоновская транслокация 13;14, — возможно пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование на это изменение. Исследование метилирования ДНК плода для выявления аномальных паттернов метилирования DMR (IG-DMR и TSS-DMR) не рекомендуется. Хотя в настоящее время амниотическая жидкость считается наиболее надёжным источником материала для оценки метилирования ДНК плода, описаны ложноотрицательные результаты.