Применение малых органических молекул для повышения устойчивости β-клеток поджелудочной железы к протеотоксическому стрессу, вызванному IAPP

Цитотоксическое действие неправильного сворачивания и агрегации островкового амилоидного полипептида (IAPP) играет хорошо установленную роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. Оно обусловлено неспособностью системы контроля качества белков β-клетки защитить её от чрезмерного протеотоксического стресса, вызванного агрегатами IAPP, что в конечном счёте приводит к апоптозу. Небольшое, но растущее число исследований также связывает протеотоксический стресс, опосредованный IAPP, с патогенезом сахарного диабета 1-го типа и снижением функции трансплантированных островков. К наиболее перспективным терапевтическим подходам, находящимся на этапе изучения, относятся малые органические молекулы, которые могут действовать как прямые химические шапероны, предотвращая агрегацию IAPP, усиливая активность эндогенных шаперонов или изменяя генные сети ответа на неправильно свернутые белки (UPR), чтобы в ответ на протеотоксический стресс, опосредованный IAPP, активировались пути, поддерживающие выживание клеток, а не проапоптотические пути. Особого внимания заслуживают 4-фенилбутират (PBA), тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG): количество данных, подтверждающих их способность уменьшать выраженность этого процесса, постоянно растёт, а хорошая изученная безопасность каждого из этих соединений у человека потенциально позволяет ускорить переход к интервенционным исследованиям. В этом обзоре рассмотрены доказательства протеотоксического действия IAPP при различных формах диабета, механизмы цитотоксичности на разных уровнях системы контроля качества белков клетки, возможные механизмы действия этих малых органических соединений, включая новые данные о роли белка, взаимодействующего с тиоредоксином (TXNIP), а также имеющиеся данные о способности каждого из этих соединений уменьшать выраженность диабетогенеза.