Терапевтическое подавление Spp1 в TREM2-положительных сердечных макрофагах подавляет фибрилляцию предсердий

Фиброз усиливает фибрилляцию предсердий и риск ее смертельных осложнений, поскольку вызывает электрическую неоднородность и формирование reentry-цепей. Макрофаги предсердий TREM2 секретируют остеопонтин, кодируемый Spp1, — матрикс-ассоциированный сигнальный белок, который способствует фиброзу, воспалению и фибрилляции предсердий. Здесь мы разработали препарат-кандидат в виде конъюгата антитела и малой интерферирующей РНК (ARC) для подавления Spp1. В основе ARC лежит антитело к TREM2, обеспечивающее доставку siRNA, нацеленной на Spp1, в патогенный субпопуляционный пул макрофагов, который расширяется при фибрилляции предсердий у человека. ARC преимущественно нацелен на предсердные макрофаги TREM2 с ограниченным поглощением другими иммунными или стромальными клетками сердца. Мы наблюдали эффективное подавление гена-мишени в миокарде человека и у мышей, где это уменьшало активацию профибротических фибробластов и фиброз предсердий. Четыре недели системного лечения ARC подавляли индуцируемую фибрилляцию предсердий у мышей, подвергавшихся клинически распространенным факторам риска. Эти результаты указывают, что нацеленность на субпопуляции макрофагов представляет собой перспективную иммуномодулирующую стратегию при фибрилляции предсердий.