SOX9 и SEMA7A регулируют пластичность клеток молочной железы в послеродовом периоде: значение для рака молочной железы

Послеродовая инволюция молочной железы представляет собой скоординированный процесс гибели клеток и ремоделирования, в результате которого после завершения лактации и грудного вскармливания ткань возвращается к состоянию, близкому к состоянию до беременности. В моделях послеродового рака молочной железы, под которым понимают рак молочной железы, диагностированный у женщин младше 45 лет в течение 10 лет после недавних родов, инволюция формирует у опухолевых клеток устойчивые фенотипические особенности, способствующие прогрессированию заболевания и ассоциированные с повышенным риском терапевтической резистентности, метастазирования и смерти пациентов. Транскрипционный фактор SOX9, известный регулятор стволовых клеток и клеток-предшественников молочной железы, также способствует резистентности к терапии и метастазированию при раке молочной железы. Однако роль SOX9 в процессе инволюции изучена недостаточно. С помощью одноклеточного секвенирования РНК молочных желез мышей в период инволюции мы охарактеризовали популяции клеток, экспрессирующих SOX9, во время лактации и инволюции. Мы обнаружили, что мРНК SOX9 преимущественно экспрессируется в люминальных клетках-предшественниках, которые практически отсутствуют во время лактации и появляются на ранних этапах инволюции. Кроме того, мы показали, что SOX9 участвует в переходе клеток из лактационного состояния в нелактационное и экспрессируется в клетках, переживающих инволюцию. Ранее было показано, что семафорин-7A (SEMA7A) также способствует формированию фенотипов раковых стволовых клеток и выживанию люминальных клеток-предшественников во время инволюции; мы обнаружили популяцию люминальных клеток-предшественников, одновременно экспрессирующих SOX9 и SEMA7A, в период инволюции. Механистически мы показали, что подавление SOX9 в культивируемых эпителиальных клетках молочной железы приводит к повышению экспрессии SEMA7A, появлению мезенхимоподобных фенотипов и утрате способности к лактогенной дифференцировке. Это указывает на существование потенциальной регуляторной оси, в которой SOX9 поддерживает баланс экспрессии SEMA7A в нормальном эпителии молочной железы, а нарушение этого баланса приводит к дедифференцированному состоянию, напоминающему мезенхимальные клетки. На уникальной серии образцов ткани молочной железы, полученных от здоровых доноров, мы подтвердили пространственную взаимосвязь белков SOX9 и SEMA7A и показали их совместную экспрессию на ранних этапах инволюции. В базах данных по раку молочной железы мы обнаружили повышенную экспрессию SOX9 и SEMA7A при тройном негативном раке молочной железы, а также в мезенхимальном подтипе тройного негативного рака молочной железы, что указывает на нарушение этой регуляторной оси при раке молочной железы. Наконец, мы установили, что совместная экспрессия этих белков повышает риск метастазирования как при раке молочной железы с отрицательным, так и с положительным статусом рецепторов эстрогенов. В совокупности эти результаты характеризуют новую взаимосвязь SOX9–SEMA7A в здоровой ткани молочной железы и показывают, как изучение фенотипов нормальных клеток-предшественников позволяет выявить клеточные механизмы, способствующие прогрессированию опухоли молочной железы.