Многофакторный анализ внеклеточной ДНК плазмы крови в первом триместре для прогнозирования преэклампсии, возникающей преждевременно и в срок

Введение: Преэклампсия — одна из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности; это биологически гетерогенный синдром. Скрининг в первом триместре с использованием модели конкурирующих рисков Фонда фетальной медицины для преэклампсии с преждевременным началом позволяет раньше выявлять беременности высокого риска и снижать его с помощью профилактики аспирином, но зависит от допплеровской велосиметрии и биохимических измерений, что ограничивает масштабируемость метода и обеспечивает лишь ограниченную дискриминацию для преэклампсии, развивающейся в срок. Унифицированный молекулярный тест первого триместра, способный стратифицировать риск по всему клиническому спектру преэклампсии, пока не разработан.

Цель: Определить, позволяет ли многофакторный, тканеспецифический анализ циркулирующей внеклеточной ДНК (cfDNA) первого триместра, полученной при рутинном неинвазивном пренатальном тестировании (NIPT), рано прогнозировать как преэклампсию с преждевременным началом, так и преэклампсию, развивающуюся в срок.

Дизайн исследования: В это вложенное исследование случай-контроль включили 125 одноплодных беременностей, обследованных на сроке 11–14 недель после контроля качества (48 контрольных, 30 с преэклампсией с преждевременным началом, 47 с преэклампсией в срок). Для 80 беременностей были доступны согласованные образцы ворсин плаценты и материнской буффи-коты, что позволило получить эталонные тканеспецифические профили. Плазменная cfDNA подвергалась многофакторному секвенированию с использованием Oxford Nanopore Technologies, что обеспечивало тканеспецифический анализ фрагментомных и эпигенетических сигнатур. Для преэклампсии с преждевременным началом (<37 недель) и преэклампсии в срок (≥37 недель) отдельно разрабатывали ансамблевые модели машинного обучения, учитывающие различные пути развития болезни, с использованием стратифицированной 10-кратной перекрёстной проверки. Дискриминацию моделей оценивали по площади под кривой «чувствительность-специфичность» (AUROC), чувствительности при заранее заданных порогах специфичности и сравнению с первым триместром по шкале риска Фонда фетальной медицины. Для расчёта прогностических значений и отношений правдоподобия провели популяционное моделирование 100 000 беременностей, используя точечные оценки частоты 2,5% для преэклампсии с преждевременным началом и 7,5% для преэклампсии в срок.

Результаты: Многофакторный классификатор cfDNA достиг AUROC 0,85 (95% ДИ 0,77–0,91) для преэклампсии с преждевременным началом и 0,84 (0,76–0,91) для преэклампсии в срок. По шкале Фонда фетальной медицины AUROC составила 0,80 (0,70–0,89) для преэклампсии с преждевременным началом и 0,53 (0,43–0,63) для преэклампсии в срок. При специфичности 80% чувствительность cfDNA составила 70,5% для преэклампсии с преждевременным началом и 72,1% для преэклампсии в срок, что показало лучшую дискриминацию при преэклампсии в срок по сравнению со скринингом Фонда фетальной медицины. В популяционном моделировании положительные отношения правдоподобия составили 4,25 для преэклампсии с преждевременным началом и 3,83 для преэклампсии в срок, отрицательные — 0,21 и 0,34 соответственно, что поддерживает значимую посттестовую стратификацию риска и высокую способность к исключению заболевания.

Выводы: Многофакторный тканеспецифический анализ cfDNA в первом триместре позволяет рано стратифицировать риск по всему клиническому спектру преэклампсии по одному рутинному образцу крови. По сравнению со скринингом Фонда фетальной медицины этот подход потенциально улучшает выявление преэклампсии в срок и обеспечивает дополнительное улучшение при преэклампсии с преждевременным началом. Возможность интеграции в существующие рабочие процессы NIPT открывает масштабируемый путь к единой прецизионной профилактике, поддерживая своевременную профилактику аспирином при преэклампсии с преждевременным началом и адаптированное к риску наблюдение при преэклампсии в срок.