Предшествующая терапия определяет мутационные профили при рецидиве детского рака

У детей с онкологическими заболеваниями развиваются многочисленные краткосрочные и отдалённые последствия лечения, однако степень повреждения ДНК, связанного с химиотерапией, остаётся неясной. В этом исследовании для оценки такого повреждения использовали мутационные сигнатуры и опухоли с результатами полногеномного секвенирования из многоцентровой когорты, для которой единообразно собирали данные о дозах и общей экспозиции терапии. Химиотерапия и лучевая терапия были единственными экзогенными мутагенами в опухолях при рецидиве детского рака и часто являлись основным источником изменений ДНК. По сравнению с опухолями у пациентов, ранее не получавших лечения, в опухолях после терапии выявляли почти втрое больше уникальных сигнатур и вдвое большую общую нагрузку соматических мутаций. Кроме того, мутагенное действие различных химиотерапевтических препаратов различалось. Препараты платины, для которых число связанных сигнатур удалось увеличить более чем вдвое, приводили к появлению наибольшего числа вариантов у большинства пациентов. Используя даты проведения терапии для отслеживания момента, когда связанные с лечением мутации становятся выявляемыми, мы определили минимальный порог, после которого появляются мутации, ассоциированные с препаратами платины. Более трети опухолей, леченных препаратами платины, демонстрировали выявляемые сигнатуры платины уже в течение одного года. Эти результаты дают геномные доказательства выраженного мутагенного действия химиотерапии при детском раке как специфического фактора эволюции опухоли. Полученные данные указывают на возможности снижения интенсивности лечения и на перспективу отслеживания резистентных клонов до их клональной экспансии.123-5