Генотип-ориентированная характеристика семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа: распространённость, концентрация кальция в сыворотке и клинические ассоциации

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1-го типа (FHH1), обусловленная инактивирующими вариантами гена CASR, характеризуется пожизненной гиперкальциемией и гипокальциурией. Это состояние необходимо отличать от первичного гиперпаратиреоза, поскольку подходы к их лечению существенно различаются. В предыдущих публикациях описывались дополнительные клинические ассоциации, например панкреатит и нарушения углеводного обмена, однако эпидемиологические данные ограничены. С помощью генотип-ориентированного анализа данных полногеномного и полноэкзомного секвенирования UK Biobank (UKB), связанных с медицинскими регистрами, мы оценили распространённость FHH1, степень гиперкальциемии и клинические ассоциации этого заболевания. Кандидатные варианты выявляли в базе CASRdb, объединяющей варианты гена CASR, описанные в научной литературе, а также представленные в ClinVar и LOVD; дополнительно включали другие варианты, предположительно обладающие выраженным патогенным эффектом. Варианты считали связанными с FHH1, если в ClinVar они были обозначены как патогенные или вероятно патогенные (P/LP), а для вариантов без классификации P/LP — если по совокупности критериев, учитывавших тип варианта, частоту аллеля и концентрацию кальция в сыворотке у носителей, вероятность их способности вызывать FHH1 была высокой. Биохимические показатели сыворотки сравнивали с показателями остальной популяции UKB; кроме того, выполняли феномный анализ ассоциаций (PheWAS) диагнозов по МКБ-10. Среди 454 787 участников с данными полноэкзомного и 490 640 участников с данными полногеномного секвенирования были выявлены 162 носителя вариантов, связанных с FHH1 (33,0 на 100 000 человек). Средняя концентрация кальция в сыворотке при FHH1 была выше, чем в остальной популяции UKB (10,4 ± 0,6 против 9,5 ± 0,4 мг/дл; p = 1,2 × 10⁻⁷²), однако значения перекрывались начиная примерно с 9,2–9,4 мг/дл. В PheWAS преобладали сигналы, связанные с кальциевым обменом и паращитовидными железами; показатели, связанные с панкреатитом или сахарным диабетом, не достигали порогов статистической значимости после поправки на множественные сравнения. Концентрация фосфора в сыворотке у пациентов с FHH1 была несколько ниже (3,3 ± 0,5 против 3,6 ± 0,5 мг/дл; p = 6,7 × 10⁻¹⁷). Для оценки распространённости FHH1 на основании частоты аллелей использовали данные gnomAD версии 4.1; распространённость (стандартная ошибка) составила 31,2 (2,0) на 100 000 человек в общей популяции и различалась в зависимости от происхождения: от 46,6 (12,5) на 100 000 в группе лиц смешанного американского происхождения до 13,5 (9,6) на 100 000 среди евреев-ашкеназов. В совокупности эти данные показывают, что FHH1 встречается чаще, чем считалось ранее, и характеризуется гиперкальциемией различной степени и умеренной гипофосфатемией, хотя биохимическая характеристика была ограничена отсутствием данных о кальции в моче и концентрации паратиреоидного гормона.