Риск-снижающие гинекологические операции при мутациях генов предрасположенности к раку, отличных от BRCA: многоцентровое исследование

Цель: Профилактические гинекологические операции всё чаще проводят носительницам герминальных мутаций генов, отличных от BRCA, несмотря на ограниченность данных о результатах гистопатологического исследования и отдалённых онкологических исходах. В этом исследовании сравнили гистопатологические находки при профилактических операциях (серозную тубарную интраэпителиальную карциному и/или серозную карциному высокой степени злокачественности), а также онкологические исходы при длительном наблюдении в крупнейшей из опубликованных когорт носителей мутаций генов, ассоциированных с низким или умеренным риском, и когорте носителей мутаций генов BRCA1/2, ассоциированных с высоким риском.

Методы: В это многоцентровое ретроспективное исследование, одобренное институциональными этическими комитетами, включили пациенток с патогенными герминальными вариантами генов, ассоциированных с низким или умеренным риском (PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, CHEK2, BARD1 и ATM), либо генов BRCA1/2, которым в период с 2013 по 2022 год в трёх университетских медицинских центрах выполнили риск-снижающую сальпингэктомию или сальпингоофорэктомию, с гистерэктомией или без неё. Все образцы обрабатывали по протоколу SEE-FIM (послойное исследование с тщательным изучением фимбриального отдела маточной трубы). Первичными конечными точками были серозная карцинома высокой степени злокачественности и серозная тубарная интраэпителиальная карцинома, выявленные при операции. Выполнили скорректированный по возрасту логистический регрессионный анализ с поправкой Фирта в программе R версии 4.5.3; анализ времени до наступления события не проводили, поскольку за период наблюдения новых случаев серозной карциномы высокой степени злокачественности не выявили.

Результаты: В исследование включили 207 пациенток, которым профилактическую операцию выполнили в связи с мутациями генов, ассоциированных с низким или умеренным риском: PALB2 (42%), BRIP1 (31%), RAD51D (9%), RAD51C (8%), ATM (7%) и CHEK2 (3%). Выявили три серозные пограничные опухоли (1%); остальные образования (97%) были доброкачественными. Медиана длительности наблюдения составила 17 месяцев (диапазон 0–115); на момент последнего наблюдения признаков заболевания не было ни у одной пациентки. В когорте носителей мутаций BRCA1/2 (n = 388) патологические изменения обнаружили у 18 из 388 пациенток (5%): изолированную серозную тубарную интраэпителиальную карциному — у 0,7%, серозную карциному высокой степени злокачественности — у 2%. Медиана длительности наблюдения составила 45 месяцев (диапазон 0–242). Живы без признаков первичного заболевания или рецидива/метастатического процесса были 374 из 388 пациенток (96%), одна пациентка (0,2%) была жива с заболеванием. Мутации BRCA1/2 были связаны с повышением шансов случайного выявления серозной карциномы высокой степени злокачественности во время профилактической операции (отношение шансов 9,42; 95% ДИ 1,08–1222; p = 0,04) и с более высокими шансами выявления тубарной интраэпителиальной карциномы (отношение шансов 5,15; 95% ДИ 0,53–689; p = 0,18).

Выводы: У носителей мутаций генов, отличных от BRCA и ассоциированных с низким или умеренным риском, скрытую серозную карциному высокой степени злокачественности и серозную тубарную интраэпителиальную карциному не выявили; у носителей мутаций BRCA1/2 такие изменения встречались чаще. Полученные данные говорят в пользу индивидуального подхода к риск-снижающим гинекологическим операциям с учётом конкретного гена, а не переноса тактики, основанной на данных о BRCA, на все наследственные синдромы предрасположенности к раку.