Иммуногенность и безопасность интраназальной живой аттенуированной вакцины против коклюша BPZE1 при отдельном введении и совместном введении с вакциной против столбняка, дифтерии и коклюша с уменьшенным содержанием дифтерийного анатоксина и бесклеточным коклюшным компонентом у здоровых детей 6–17 лет: рандомизированное исследование фазы 2b с активным контролем и контролем плацебо

Введение: Коклюш остаётся важной проблемой общественного здравоохранения, отчасти потому, что существующие вакцины не обеспечивают выраженного мукозального иммунитета к возбудителю Bordetella pertussis. В отличие от них, живая аттенуированная вакцина BPZE1 вызывает выраженный ответ секреторного IgA (sIgA) в носовом секрете и защищает от инфекции B. pertussis взрослых, ранее привитых цельноклеточными вакцинами. Мы оценили безопасность и иммуногенность BPZE1 при отдельном введении и совместном введении с вакциной против столбняка, дифтерии и коклюша с уменьшенным содержанием дифтерийного анатоксина и бесклеточным коклюшным компонентом (Tdap) у детей, ранее привитых бесклеточными коклюшными вакцинами.

Методы: В этом рандомизированном исследовании фазы 2b с ослеплённой оценкой, контролем плацебо и активным контролем, проведённом в 16 педиатрических исследовательских центрах при больницах и академических клинических центрах (восемь в Великобритании, пять в Австралии и три в Коста-Рике), детей 6–17 лет распределяли в группы в соотношении 1:1:1 с помощью системы интерактивной рандомизации и переставленных блоков по три. Участники получали приблизительно 10 колониеобразующих единиц BPZE1 интраназально и плацебо внутримышечно, Tdap внутримышечно и плацебо интраназально либо BPZE1 и Tdap. Критериями включения были отсутствие вакцинации против коклюша и диагноза коклюша в течение последних трёх лет. Первичным показателем иммуногенности было геометрическое среднее кратности прироста (GMFR) уровня sIgA в носовом секрете к цельноклеточному экстракту возбудителя от исходного уровня до 29-го дня в популяции для анализа иммуногенности по протоколу. Критерий считался достигнутым, если нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) GMFR превышала 1 в обеих группах BPZE1 — при отдельном и совместном введении с Tdap. Ключевыми вторичными показателями иммуногенности были скорректированные по исходному уровню отношения геометрических средних (GMR) концентраций сывороточного IgG к антигенам бесклеточной коклюшной вакцины на 29-й день в группах совместного введения BPZE1 и Tdap и Tdap, а также различия между этими группами в доле участников с защитными концентрациями антител к дифтерийному и столбнячному анатоксинам (≥0,1 МЕ/мл). Реактогенность оценивали в течение 7 дней после вакцинации (первичный показатель безопасности), нежелательные явления, о которых не сообщали по запросу, — в течение 28 дней, а серьёзные нежелательные явления — на протяжении всего исследования. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT05116241) и завершено.

Результаты: С 11 ноября 2021 года по 24 октября 2023 года обследовали 381 ребёнка 6–17 лет; 368 включили в исследование и рандомизировали. Двое участников не получили вакцину; 366 получили интраназально BPZE1 и внутримышечно плацебо (n=123), интраназально BPZE1 и внутримышечно Tdap (n=121) либо интраназально плацебо и внутримышечно Tdap (n=122). Исследование завершили 354 участника. Средний возраст составил 10,8 года (стандартное отклонение 2,79); 196 (54%) участников были мужского пола, 170 (46%) — женского. Большинство участников относили к другой расовой группе (176 [48%]) или к белой расе (161 [44%]). Первичная конечная точка — индукция sIgA к цельноклеточному экстракту B. pertussis — была достигнута в группах BPZE1 (n=111) и BPZE1 плюс Tdap (n=113): на 29-й день после вакцинации GMFR составил соответственно 3,8 (95% ДИ 3,1–4,7; p<0,0001) и 3,5 (2,9–4,3; p<0,0001). Индукция сывороточного IgG к каждому из антигенов бесклеточной коклюшной вакцины при совместном введении BPZE1 и Tdap была сопоставима с ответом на Tdap на 29-й день: GMR составил 1,5 (95% ДИ 1,1–2,1) для антител к пертактиназе, 1,1 (0,9–1,4) — к филаментозному гемагглютинину и 1,1 (0,9–1,4) — к коклюшному токсину. На 29-й день у всех участников (100%) обеих групп Tdap концентрация защитных антител к дифтерийному и столбнячному анатоксинам составляла не менее 0,1 МЕ/мл. Запрошенные нежелательные явления возникли у 59 (48%) из 123, 81 (67%) из 121 и 88 (72%) из 122 участников соответственно в группах BPZE1, BPZE1 плюс Tdap и Tdap; преимущественно они были лёгкой или умеренной степени тяжести. Частота нежелательных явлений, о которых не сообщали по запросу, была сходной во всех группах. Не зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, случаев смерти или нежелательных явлений, приведших к прекращению участия в исследовании.

Выводы: У детей 6–17 лет вакцина BPZE1 хорошо переносилась и вызывала выраженный ответ sIgA в носовом секрете к цельноклеточному экстракту B. pertussis; одновременное введение Tdap не снижало этот ответ. Вакцинация BPZE1 не влияла на индуцированный Tdap сывороточный IgG к антигенам B. pertussis, а также к столбнячному и дифтерийному анатоксинам. Эти результаты обосновывают дальнейшую разработку BPZE1 как вакцины против коклюша для детей от 6 лет, ранее привитых бесклеточными коклюшными вакцинами.

Финансирование: ILiAD Biotechnologies, Уэстон, штат Флорида, США.

Перевод: Испанский перевод аннотации см. в разделе дополнительных материалов.