Персонализированная терапия нарушений дифференцировки эпидермиса: интеграция генетических особенностей пациента, иммунных эндотипов и микробиома кожи

Нарушения дифференцировки эпидермиса — редкая и неоднородная группа моногенных заболеваний, включающая болезни, ранее объединявшиеся под названием «врождённый ихтиоз». Для них характерны нарушение эпидермального барьера, воспаление кожи и связанные с ними осложнения. Иммуномодулирующая терапия, в частности применение биологических препаратов по новым показаниям, становится перспективным подходом к лечению. Однако её внедрение в клиническую практику затруднено из-за вариабельности и непредсказуемости ответа, обусловленных генетической и иммунологической неоднородностью этих заболеваний, а также заставляющих задуматься о других патогенетических механизмах. Генотипирование пациентов и иммунологическое профилирование выявили общую для разных подтипов иммунную поляризацию, преимущественно по типу Th17; при некоторых подтипах формируется смешанный иммунный эндотип с участием Th2- или IL-36-зависимых сигнальных путей. Углубление знаний об иммунных механизмах позволило обосновать применение биологических препаратов, уже используемых для воздействия на IL-4R, IL-17 и IL-12/23; также растёт интерес к ингибиторам JAK. Метагеномное профилирование микробиома выявило нарушение его гомеостаза при разных подтипах заболеваний: уменьшение количества комменсальных микроорганизмов, включая Cutibacterium acnes и виды Malassezia, и увеличение количества условно-патогенных видов Staphylococcus и Corynebacterium. Пациентов можно дополнительно разделить на группы по характеру дисбиоза; состав микробиома зависит от патогенного варианта и тяжести фенотипа. Экологический дисбиоз может способствовать иммунной поляризации в рамках модели взаимодействия хозяина и микробов «снаружи — внутрь — наружу» и, возможно, лежит в основе вариабельного ответа на биологические препараты, применяемые по новым показаниям. В этом обзоре мы предлагаем подход к персонализированному ведению пациентов с нарушениями дифференцировки эпидермиса, основанный на интеграции генома хозяина и микробиома. В качестве потенциальных параметров для одновременной стратификации предлагаются генотип и иммунный эндотип пациента, а также микробиом кожи. Генетическая диагностика, значение которой возросло после недавней переклассификации этих заболеваний, помогает понять лежащие в их основе механизмы. Определение иммунного эндотипа может обеспечить обоснованный выбор биологического препарата, однако этот подход требует проспективной проверки. Профилирование микробиома может помочь в выборе новых методов лечения или служить биомаркером. Мы предполагаем, что для восстановления гомеостаза при этих заболеваниях может потребоваться одновременное воздействие на ось «хозяин — микробиом». Приоритетная задача дальнейших исследований — выяснить сложные взаимосвязи между генетическими особенностями пациента, иммунными эндотипами, нарушением эпидермального барьера и микробиомом кожи, чтобы внедрить этот подход в клиническую практику.