MRGPRX2 при аллергических и иммунноопосредованных заболеваниях: механизмы, клиническая значимость и перспективы терапевтического применения

Рецептор X2 семейства Mas, сопряженный с G-белком (MRGPRX2), преимущественно экспрессируется тучными клетками и опосредует их активацию независимо от иммуноглобулина E под действием разнообразных по структуре нейропептидов, пептидов врожденной защиты, продуктов микроорганизмов и некоторых катионных препаратов. Биология этого рецептора связывает тканевой стресс и нейроиммунную сигнализацию с дегрануляцией, сосудистыми реакциями, зудом, нарушением барьерной функции и усилением воспаления. Однако степень зависимости отдельных заболеваний от этого сигнального пути остается неясной. Наиболее убедительное клиническое обоснование его роли связано с немедленными реакциями гиперчувствительности к лекарственным препаратам, не опосредованными IgE: MRGPRX2 предлагает прямое объяснение их механизма. Вместе с тем пример рокурония показывает, что необходимо различать фармакологию MRGPRX2 у человека и Mrgprb2 у мышей, а также отделять эти механизмы от периоперационной аллергии, опосредованной IgE. Данные доклинических исследований и исследований кожи человека указывают на возможную роль MRGPRX2 как фактора, усиливающего воспаление 2-го типа и зуд при атопическом дерматите, однако рандомизированное исследование фазы 2b EVO756 не выявило эффективности препарата в неотобранной популяции. При хронической крапивнице результаты провокационных проб, исследований биомаркеров и генетические данные указывают на наличие подгруппы пациентов с реакцией, опосредованной MRGPRX2, в рамках этого неоднородного заболевания. При этом рандомизированное исследование фазы 2b EVO756 у пациентов с хронической спонтанной крапивницей из неотобранной популяции также не показало положительного результата, несмотря на ранее выявленную фармакодинамическую активность. Исследования тканей человека при язвенном колите предоставляют дополнительные данные в пользу существования связанной с MRGPRX2 сети взаимодействий с участием тучных клеток, хотя исследования Mrgprb2 на мышах демонстрируют контекстно-зависимые защитные и патогенные эффекты. Рассматриваются также новые данные о хронической почесухе, аллергическом контактном дерматите, астме, мастоцитозе, ревматоидном артрите, воспалении синовиальной оболочки и нейрогенном воспалении; при этом наблюдения у человека четко отделены от результатов исследований на моделях у мышей. Эти данные сопоставлены с фармакологией рецептора и ранними этапами клинической разработки; особое внимание уделено иерархии доказательств, необходимости валидированных биомаркеров, отбору пациентов, подтверждению воздействия на мишень в тканях, безопасности и дизайну исследований. Имеющиеся данные позволяют рассматривать MRGPRX2 как изучаемый сигнальный путь, способный определять отдельные эндотипы, а не как универсальный механизм аллергических и иммунноопосредованных заболеваний.