Станозолол и даназол, в отличие от природных андрогенов, взаимодействуют с низкоаффинными сайтами связывания глюкокортикоидов в микросомах печени самцов крыс

Некоторые 17α-алкилированные андрогены, используемые в качестве анаболических средств, такие как станозолол (ST) и даназол (DA), оказывают на печень специфические эффекты, которых не вызывает тестостерон. Это позволяет предположить, что внутриклеточное действие этих препаратов может модулироваться белком, связывающим стероиды, но отличным от рецептора андрогенов. В микросомах печени самцов крыс присутствует однородная популяция участков связывания [3H]дексаметазона ([3H]DEX), которую мы обозначили как низкоаффинные сайты связывания глюкокортикоидов (LAGS). Поскольку глюкокортикоиды, прогестагены и синтетический эстроген этинилэстрадиол конкурируют с [3H]DEX за связывание с LAGS, целью исследования было изучить возможное взаимодействие андрогенов с LAGS. Для оценки способности различных андрогенов взаимодействовать с LAGS были проведены эксперименты по конкуренции. LAGS не связывали тестостерон или метилтриенолон (R1881). Однако некоторые 17α-алкилированные андрогены (DA (IC50, 116 нМ) > ST >> флуоксиместерон > месталин > метандиол >> метандростенолон > метилтестостерон) конкурировали с [3H]DEX за связывание с микросомами печени. ST и DA эффективно ингибировали связывание [3H]DEX с микросомами печени. Они снижали аффинность и количество участков связывания [3H]DEX, увеличивали скорость диссоциации [3H]DEX с LAGS и вызывали зависящую от времени и дозы инактивацию участков связывания [3H]DEX. Эти результаты убедительно свидетельствуют об отрицательной аллостерической модуляции ST и DA связывания [3H]DEX с LAGS. Введение ST самцам крыс, в отличие от введения других андрогенов, вызывало зависящее от времени и дозы снижение уровня LAGS. Для полного восстановления концентрации LAGS требовалось не менее 8 ч; ингибиторы синтеза белка блокировали этот процесс. Эти результаты позволяют предположить, что ST необратимо инактивирует участки связывания [3H]DEX в организме, как и in vitro. В совокупности эти наблюдения указывают на необратимое взаимодействие некоторых 17α-алкилированных андрогенов с LAGS in vitro и in vivo и позволяют рассматривать ST как важный фармакологический инструмент для изучения молекулярной структуры LAGS. Кроме того, полученные данные показывают, что LAGS представляют собой стероидсвязывающую структуру, способную различать природные андрогены и производные тестостерона, 17α-алкилированные и используемые в качестве анаболических средств.