Эмбриотоксичность и тератогенность ретиноевой кислоты для наружного применения

Все-транс-ретиноевая кислота является мощным токсикантом для развития у всех изученных видов. В обзоре рассматривается тератогенный риск топического применения все-транс-ретиноевой кислоты. Экспериментальные исследования ограничены из-за высокой материнской токсичности, включая раздражение кожи, при дозах ниже тех, которые при других путях введения, например при пероральном, вызывают выраженный тератогенный ответ. Максимальная системная биодоступность, описанная при трансдермальном воздействии все-транс-ретиноевой кислоты, составляла 5–6% у крыс, 9,6% у обезьян (48% при дерматитически измененной коже) и 5–7% у человека. Пероральное введение пороговых тератогенных доз все-транс-ретиноевой кислоты (6 мг/кг/сут) крысам Wistar и кроликам Swiss hare приводило к значениям площади под кривой «концентрация-время» в эмбрионе (примерно 1000 нг·ч/г), которые в 2–4 раза превышали эндогенные уровни все-транс-ретиноевой кислоты; соответствующие значения площади под кривой в плазме матери составляли 98 и 321 нг·ч/мл у крысы и кролика соответственно. 4-оксо-метаболит также был обнаружен в плазме матери и в эмбрионе. Крупных контролируемых исследований возможной токсичности для развития у человека при топическом применении все-транс-ретиноевой кислоты не проводилось. В литературе описаны отдельные клинические наблюдения с утверждением о тератогенных исходах, сходных с эффектами после перорального применения изотретиноина или с эффектами, наблюдавшимися в экспериментальных исследованиях при пероральном или парентеральном введении все-транс-ретиноевой кислоты. Ожидается, что доза, всасывающаяся при ежедневном косметическом или терапевтическом применении все-транс-ретиноевой кислоты, не превышает 0,015 мг/кг, что по меньшей мере в 30 раз ниже наименьшей тератогенной дозы изотретиноина у человека. Топическое применение все-транс-ретиноевой кислоты не приводило к заметному изменению эндогенных уровней ретиноидов в плазме. На уровень соединений ретиноевой кислоты в плазме больше влияют питание, суточные колебания и, особенно, пероральный прием витамина A, чем наружное применение все-транс-ретиноевой кислоты. Эти данные указывают на низкий риск терапевтического или косметического применения все-транс-ретиноевой кислоты наружно. Однако высокоспецифическое пространственное и временное распределение связывающих белков и ядерных рецепторов в эмбрионе позволяет предположить, что даже небольшие изменения эндогенных уровней все-транс-ретиноевой кислоты в эмбрионе могут нарушать важнейшие процессы развития, такие как морфогенез; этот аспект требует дальнейшего изучения.