Чрескожное всасывание ретиноидов и эмбриотоксичность

Однократное нанесение 17 мкг/кг или 8,7 мг/кг all-trans-[10,11-3H2]-ретиноевой кислоты, растворённой в ацетоне, на выбритую кожу спины хомяков приводило к быстрому всасыванию и дозозависимой элиминации. Для описания кинетики центрального плазменного компартмента использовали уравнение двухкомпартментной открытой модели с очень коротким лаг-периодом и кинетикой первого порядка для всасывания и элиминации. Неизменённая all-trans-ретиноевая кислота составляла не более 4% от общей циркулирующей радиоактивности. Пиковые концентрации исходной all-trans-ретиноевой кислоты в крови были ниже, чем после эквивалентной пероральной дозы, однако длительное всасывание через кожу, по-видимому, способствует высокой общей биодоступности местно применяемого ретиноида. Нанесение на интактную кожу до трёх последовательных доз all-trans-ретиноевой кислоты по 10,5 мг/кг/сут или однократной дозы этретината (Ro 10-9359) 5 мг/кг в критический период эмбриогенеза у хомяков вызывало эритему и/или дозозависимую эпидермальную гиперплазию в месте нанесения, но не приводило к значимому тератогенному эффекту. Местное применение 0,01–1,0 мг/кг ароиноида Ro 13-6298 вызывало дозозависимую мукокожную токсичность и увеличение числа мёртвых эмбрионов и потомства с пороками развития. Выраженная кожная токсичность и более низкие концентрации в крови матери по сравнению с пероральным путём ограничивают количество ретиноида, которое может достичь эмбриона хомяка. Поэтому при интерпретации результатов стандартных биопроб на тератогенность важнее сравнивать системные показатели ретиноида (всосавшуюся дозу), а не пероральную или местную (нанесённую) дозу. Полученные данные указывают, что у человека именно кожная токсичность ограничивает количество ретиноида, которое можно нанести и которое затем достигает эмбриона. У грызунов явная кожная токсичность при продолжительном введении может увеличивать количество ретиноида, проникающего через кожу и достигающего эмбриона.