Фармакологические и терапевтические свойства вальпроата: обзор через 35 лет клинического применения

Спустя 35 лет после внедрения в клиническую практику вальпроат (вальпроевая кислота) стал наиболее широко назначаемым противоэпилептическим препаратом в мире. Его фармакологическое действие реализуется через несколько механизмов, включая усиление ГАМК-ергической передачи, уменьшение высвобождения и/или эффектов возбуждающих аминокислот, блокаду потенциалзависимых натриевых каналов и модуляцию дофаминергической и серотонинергической передачи. Вальпроат выпускается в различных лекарственных формах для парентерального и перорального применения. Все доступные пероральные формы практически полностью биодоступны, но различаются характеристиками растворения и скоростью всасывания. В частности, существуют формы пролонгированного высвобождения, которые минимизируют колебания сывороточной концентрации препарата в течение интервала дозирования и поэтому могут назначаться 1 или 2 раза в сутки. Вальпроевая кислота примерно на 90% связывается с белками плазмы, при этом степень связывания снижается по мере увеличения концентрации препарата в пределах клинически значимого диапазона. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется путем микросомальной глюкуронизации, митохондриального бета-окисления и зависимого от цитохрома P450 окисления по омега-, (омега-1)- и (омега-2)-путям. Период полувыведения составляет порядка 9–18 часов, но у пациентов, получающих одновременно индукторы ферментов, такие как фенитоин, карбамазепин и барбитураты, он короче и составляет 5–12 часов. Сам вальпроат не обладает свойствами индуктора ферментов, но может ингибировать метаболизм лекарственных средств и за счет этого повышать концентрации в плазме некоторых сопутствующих препаратов, включая фенобарбитал, ламотриджин и зидовудин. Вальпроат — противоэпилептический препарат широкого спектра действия, эффективный при всех типах судорожных приступов. У пациентов с впервые диагностированными парциальными приступами (с вторичной генерализацией или без нее) и/или преимущественно генерализованными тонико-клоническими приступами эффективность вальпроата сопоставима с таковой фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала, хотя в большинстве сравнительных исследований переносимость фенобарбитала была хуже, чем у других препаратов. Вальпроат обычно рассматривается как препарат первого выбора при большинстве форм идиопатических и симптоматических генерализованных эпилепсий. Многие из этих синдромов сопровождаются несколькими типами приступов, включая тонико-клонические, миоклонические и абсансы, и назначение препарата широкого спектра действия, такого как вальпроат, в этой ситуации имеет очевидные преимущества. Ряд сообщений также указывает, что внутривенный вальпроат может быть полезен при лечении судорожного и бессудорожного эпилептического статуса, однако для более точного определения роли препарата при этом показании необходимы дополнительные исследования. Наиболее часто сообщаемые нежелательные эффекты вальпроата включают желудочно-кишечные расстройства, тремор и увеличение массы тела. К другим значимым нежелательным эффектам относятся симптомы энцефалопатии, иногда связанные с гипераммониемией, нарушения со стороны тромбоцитов, панкреатит, гепатотоксичность (общая частота 1 на 20 000, но у групп высокого риска, таких как дети младше 2 лет, получающие противосудорожную политерапию, — до 1 на 600 или 1 на 800) и тератогенность, включая риск дефектов нервной трубки 1–3%. Некоторые исследования также показали, что нарушения менструального цикла и определенные клинические, ультразвуковые или эндокринные проявления расстройств репродуктивной системы, включая синдром поликистозных яичников, могут встречаться у женщин, получающих вальпроат, чаще, чем у женщин, леченных другими противоэпилептическими препаратами. Однако точное значение этих данных еще предстоит оценить в крупных проспективных рандомизированных исследованиях.