Селективные по отношению к рецепторам агонисты ретиноидов и тератогенная активность

Механизм действия ретиноидов зависит от взаимодействия с ядерными рецепторами семейства RAR и RXR. Изучение лигандов, селективных к разным рецепторам или модифицирующих это взаимодействие, может помочь понять, какие рецепторы участвуют в ретиноидном тератогенезе.

К исследованным ретиноидам относились: селективная к RARα арилкарбоксамидобензойная кислота CD 336 (Am580), селективная к RARβ/γ нафталенкарбоновая кислота CD 135 и адамантилфенилкарбоксамидобензойная кислота CD 394, селективная к RAR тетрагидротетраметилаантраценилбензойная кислота (TTAB) SRI 3961, карбоксифенилретинамид SRI 7167-67 и селективный к RXR диарилизопропилиден SR 11217. Сродство CD 135 к RARβ в 3 раза превышало сродство к RARγ, тогда как у CD 394 сродство к RARγ было в 3 раза выше, чем к RARβ. Также было проведено отдельное исследование возможности уменьшения ретиноидного тератогенеза при одновременном введении циклогексанетриина (Ro 31-0521).

При пероральном введении беременным хомякам болюса CD 336 или CD 135 на ранней стадии первичной полоски эти ретиноиды оказались в 60–100 раз более мощными тератогенами, чем all-trans-ретиноевая кислота. Интубация CD 394 приводила к формированию пороков, сходных с наблюдаемыми после эквивалентной дозы all-trans-ретиноевой кислоты. При введении SRI 3961 этот препарат оказался в 8000 раз более мощным, чем all-trans-ретиноевая кислота, тогда как SRI 7167-67 не выявил признаков токсического влияния на развитие даже после воздействия в дозе 105 мг/кг. В исследованиях с селективным к RXR препаратом SR 11217 показана его значительно меньшая активность по сравнению с all-trans-ретиноевой кислотой. Эти данные указывают, что ретиноиды, не обладающие сродством к ядерным ретиноидным рецепторам, имеют и небольшой потенциал вызывать токсическое влияние на развитие в дозах, не вызывающих также материнскую интоксикацию.

Сопоставление активации транскрипции in vitro дикого типа человеческого RAR сверхтоксичными TTNBP (Ro 13-7410) и TTAB (SRI 3961) с их относительной тератогенностью у хомяков показало, что более токсичный аналог имел и более низкое значение EC50 трансактивации in vitro (при соотношениях, примерно соответствующих различиям их токсичности по вводимой дозе). Селективный к RARβ/γ CD 135 (TTNN) был менее эффективен в трансактивации hRAR, чем TTNBP (Ro 13-7410) или TTAB (SRI 3961), и CD 135 был менее токсичен, чем Ro 13-7410 или SRI 3961. Хотя селективный к RXR SR 11217 не вызывал пороков развития после умеренных доз, после однократного введения большой болюсной дозы SR 11217 можно было вызвать мальформации, соответствующие тем, которые индуцируются высокими дозами ретиноевой кислоты. В этих условиях одновременное введение Ro 31-0521 с all-trans-ретиноевой кислотой, по-видимому, уменьшало общий процент аномальных плодов по сравнению с воздействием одной лишь ретиноевой кислоты, однако масса тела плодов оставалась сниженной, а число погибших эмбрионов — повышенным, что указывает лишь на ограниченное влияние циклогексанетриина на ретиноидную токсичность для развития.