Гемоксигеназа-1: функция, регуляция и роль нового белка, индуцируемого стрессом, при окислительном повреждении лёгких

Накопленные данные свидетельствуют о центральной роли окислительного стресса в патогенезе многих заболеваний лёгких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, эмфизему, бронхиальную астму, бронхолёгочную дисплазию и интерстициальный лёгочный фиброз. Заболеваемость и смертность при этих заболеваниях остаются высокими даже при оптимальном лечении. Для разработки новых методов терапии необходимо лучше понимать основные механизмы окислительного повреждения лёгких. Одно из ключевых направлений исследований — изучение клеточных и молекулярных реакций лёгких на воздействие окислителей. Значительный прогресс достигнут в понимании роли «классических» антиоксидантных ферментов, например супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, в обеспечении устойчивости лёгких к окислительному повреждению. Однако становится очевидно, что другие продукты генов, экспрессия которых индуцируется окислителями, также могут играть важную роль в адаптивном и защитном ответе лёгких на окислительный стресс. Один из таких белков стрессового ответа — гемоксигеназа-1 (HO-1). После выявления HO-1 в 1968 году исследования этого фермента, что вполне объяснимо, были сосредоточены на регуляции его активности и роли в метаболизме гема: HO-1 катализирует первый и лимитирующий скорость этап распада гема. Однако за последние 25 лет накопились данные о том, что HO-1 индуцируется не только субстратом — гемом, но и разнообразными факторами, не связанными с гемом: тяжёлыми металлами, эндотоксином, тепловым шоком, воспалительными цитокинами и простагландинами. Разнообразие химической природы индукторов HO-1 позволило предположить, что этот фермент, помимо участия в распаде гема, может играть важную роль в поддержании клеточного гомеостаза. Эту гипотезу подкрепили данные Tyrrell и коллег, показавших в 1989 году, что экспрессия HO-1 значительно повышается под действием различных факторов, вызывающих окислительный стресс. Впоследствии многие исследователи изучали функцию и регуляцию HO-1 в различных моделях окислительного повреждения клеток и тканей in vitro и in vivo. Значительное усиление экспрессии HO-1 при окислительном стрессе, широкое распространение этого фермента в тканях организма и необычные биологические свойства продуктов его каталитической реакции — угарного газа, железа и билирубина — делают HO-1 перспективным белком стрессового ответа, который может играть ключевую роль в защите от окислительного повреждения лёгких. В этом обзоре рассматриваются современные представления о физиологическом значении индукции HO-1 и молекулярной регуляции экспрессии гена HO-1 в ответ на окислительный стресс. Мы надеемся, что этот обзор привлечёт внимание к направлению исследований, которое пока остаётся малоизученным в пульмонологии.