Кислородные радикалы и повреждение ДНК

Одним из наиболее значимых достижений в исследовании канцерогенеза за последние 20 лет стало обнаружение значительных уровней повреждения ДНК, возникающего под воздействием эндогенных клеточных факторов. Существенное совершенствование аналитической химии позволило разработать чувствительные и специфичные методы выявления и количественной оценки аддуктов ДНК. Применение этих методов для анализа ядерной ДНК тканей человека опровергло представление о том, что геном человека остается неповрежденным при отсутствии воздействия канцерогенов окружающей среды. Значительная часть эндогенных повреждений ДНК возникает под действием промежуточных продуктов восстановления кислорода, которые атакуют либо основания, либо дезоксирибозный остов ДНК. Кроме того, кислородные радикалы могут воздействовать на другие клеточные компоненты, например липиды, с образованием реакционноспособных промежуточных соединений, вступающих во взаимодействие с основаниями ДНК. Эндогенные повреждения ДНК обладают генотоксичностью и вызывают мутации, часто выявляемые в мутантных онкогенах и генах-супрессорах опухолей. Их мутагенность ограничивается репарацией по путям удаления оснований и удаления нуклеотидов. Уровни окислительного повреждения ДНК, зарегистрированные во многих тканях человека и в моделях канцерогенеза у животных, превышают уровни повреждений, вызываемых воздействием экзогенных канцерогенных соединений. Поэтому, вероятно, окислительное повреждение ДНК играет важную роль в этиологии многих злокачественных новообразований человека. В настоящем обзоре освещены некоторые основные достижения в изучении окислительного повреждения ДНК и его роли в канцерогенезе. Также обозначены дискуссионные вопросы, требующие разрешения. Определение вклада повреждений ДНК эндогенного и экзогенного происхождения в опухолеобразование остается одной из важнейших задач будущих исследований.