Молекулярные основы почечного фиброза

Все прогрессирующие заболевания почек являются следствием процесса деструктивного фиброза. В этом обзоре основное внимание уделено тубулоинтерстициальному фиброзу, патофизиология которого условно разделена на четыре фазы. Первая — фаза клеточной активации и повреждения. Канальцы активируются, эндотелий перитубулярных капилляров облегчает миграцию мононуклеарных клеток в интерстиций, где они созревают в макрофаги, а миофибробласты/активированные фибробласты начинают заселять интерстиций. Каждая из этих клеток высвобождает растворимые продукты, которые способствуют сохраняющемуся воспалению и в конечном итоге фиброзу. Вторая — фаза фиброгенной сигнализации, характеризующаяся высвобождением растворимых факторов, оказывающих профиброзное действие. В ее развитие вовлечены несколько факторов роста и цитокинов; основная роль предполагается для трансформирующего фактора роста бета, фактора роста соединительной ткани, ангиотензина II и эндотелина-1. Могут участвовать и дополнительные факторы, включая тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1, тогда как интерферон-гамма и фактор роста гепатоцитов могут вызывать антифиброзные ответы. Третья — фиброгенная фаза, когда начинают накапливаться белки матрикса, как обычные для ткани, так и новые для почечного интерстиция. В этот период наблюдаются как усиление синтеза белков матрикса, так и нарушение его обмена. Последнее обусловлено выработкой в почке ингибиторов протеаз, таких как тканевые ингибиторы металлопротеиназ и ингибиторы активатора плазминогена, которые инактивируют почечные протеазы, обычно регулирующие обновление матрикса. Четвертая — фаза разрушения почки, конечное следствие избыточного накопления матрикса. В этот период канальцы и перитубулярные капилляры облитерируются. Количество интактных нефронов прогрессивно снижается, что приводит к непрерывному уменьшению клубочковой фильтрации.