Цитогенетическая и молекулярно-генетическая эволюция хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) генетически характеризуется наличием взаимной транслокации t(9;22)(q34;q11), приводящей к образованию слияния генов BCR/ABL на производной хромосоме 22, называемой филадельфийской (Ph) хромосомой. В 2–10% случаев этот химерный ген формируется при вариантах перестроек с вовлечением 9q34, 22q11 и одного или нескольких других участков генома. Во всех хромосомах описано участие в этих вариантах, однако выраженная концентрация точек разрыва наблюдается в участках 1p36, 3p21, 5q13, 6p21, 9q22, 11q13, 12p13, 17p13, 17q21, 17q25, 19q13, 21q22, 22q12 и 22q13. Несмотря на генетическую сложность, имеющиеся данные показывают, что вариантные перестройки не оказывают какого-либо специфического фенотипического или прогностического влияния по сравнению с ХМЛ со стандартной Ph-хромосомой. В большинстве случаев t(9;22) или ее вариант — единственная хромосомная аномалия в хронической фазе (ХФ) заболевания, тогда как дополнительные генетические изменения выявляются в 60–80% случаев при бластном кризе (БК). Вторичные хромосомные аберрации явно неслучайны; наиболее частыми являются +8 (34% случаев с дополнительными изменениями), +Ph (30%), i(17q) (20%), +19 (13%), -Y (у 8% мужчин), +21 (7%), +17 (5%) и моносомия 7 (5%). Мы предлагаем обозначать все эти аберрации, встречающиеся более чем в 5% случаев ХМЛ с вторичными изменениями, как основные маршруты хромосомной эволюции. К сегментам хромосом, часто вовлекаемым в структурные перестройки, относятся 1q, 3q21, 3q26, 7p, 9p, 11q23, 12p13, 13q11-14, 17p11, 17q10, 21q22 и 22q10. По-видимому, между ХМЛ со стандартной t(9;22) и ХМЛ с вариантными перестройками нет четких различий по типу и частоте дополнительных аберраций, за исключением несколько меньшей частоты наиболее распространенных изменений во второй группе. Последовательность вторичных изменений варьирует, однако предпочтительный путь, по-видимому, начинается с i(17q), затем следуют +8 и +Ph, а после этого +19. Молекулярно-генетические нарушения, предшествующие БК или возникающие в его ходе, включают гиперэкспрессию транскрипта BCR/ABL, усиление экспрессии гена EVI1, повышение активности теломеразы и мутации генов-супрессоров опухолей RB1, TP53 и CDKN2A. Паттерны цитогенетической эволюции существенно различаются в зависимости от лечения, полученного в ХФ. Например, +8 чаще встречается после терапии бусульфаном, чем гидроксимочевиной, а вторичные изменения после лечения интерфероном альфа или трансплантации костного мозга нередко бывают необычными, на первый взгляд случайными и иногда транзиторными. Помимо выраженного фенотипического эффекта присоединения транслокаций и инверсий, связанных с острым миелоидным лейкозом/миелодисплазией, таких как inv(3)(q21q26), t(3;21)(q26;q22) и t(15;17)(q22;q12-21), при БК ХМЛ, обнаруживается лишь немного значимых различий между миелоидным и лимфоидным БК: i(17q) и мутации TP53 чаще встречаются при миелоидном БК, тогда как моносомия 7, гиподиплоидия и делеции CDKN2A более характерны для лимфоидного БК. Прогностическое значение вторичных генетических изменений неодинаково, хотя аберрации с вовлечением 17-й хромосомы, например i(17q), неоднократно демонстрировали неблагоприятное значение. Однако клиническое влияние дополнительных цитогенетических и молекулярно-генетических аномалий, по-видимому, модифицируется применяемыми методами лечения.