Мутации RYR1, вызывающие миопатию центральных стержней, связаны с более тяжёлыми фенотипами при тесте на контрактуру in vitro у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия (ЗГ) и миопатия центральных стержней (МЦС) — аутосомно-доминантные заболевания скелетных мышц. Предрасположенность к ЗГ проявляется только после воздействия летучих анестетиков и/или деполяризующих миорелаксантов. У пациентов с МЦС наблюдается диффузная мышечная слабость, однако у них также имеется риск развития ЗГ. Мутации RYR1 (19q13.1), кодирующего кальциевый канал высвобождения кальция в скелетных мышцах — рианодиновый рецептор, — ответственны за большинство случаев ЗГ и МЦС. Пятнадцать N-концевых мутаций RYR1 считаются причинными для предрасположенности к ЗГ; пять из них также связаны с МЦС. В первом масштабном популяционном исследовании в Великобритании восемь из 15 мутаций выявили у 85 из 297 (29%) неродственных пациентов с предрасположенностью к ЗГ; мутация G2434R обнаружена у 53 пациентов (18%). Было показано, что тип мутации существенно влияет на фенотипы ЗГ — реакцию при тесте на контрактуру in vitro (IVCT) с кофеином, галотаном и рианодином. Мутации RYR1, связанные одновременно с МЦС и ЗГ (R163C, R2163H, R2435H), вызывали более выраженные реакции на кофеин и галотан, чем мутации, связанные только с ЗГ. Мутации, расположенные ближе к N-концу (R163C, G341R), относительно сильнее влияли на реакцию на кофеин, чем на реакцию на галотан; отношение силы реакции на кофеин к реакции на галотан было значительно выше, чем при мутации G2434R центрального домена. Все фенотипические реакции были более выраженными у мужчин, чем у женщин, и также зависели от размера и жизнеспособности образца мышечной ткани. Несоответствие между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT выявлено в семи семьях (у девяти человек): пять результатов были ложноположительными, четыре — ложноотрицательными. Это наиболее масштабное на сегодняшний день исследование клинических и генетических данных пациентов с ЗГ, которое показывает, что мутации RYR1, связанные с МЦС, соответствуют одному из полюсов спектра фенотипов IVCT при ЗГ.