Связь между доклиническими данными по электрофизиологии сердца, клиническим удлинением интервала QT и желудочковой тахикардией типа «пируэт» для широкого спектра лекарственных препаратов: обоснование предварительного запаса безопасности при разработке лекарств

Цель: Определить относительную прогностическую ценность доклинических данных по электрофизиологии сердца (in vitro и in vivo) для оценки риска желудочковой тахикардии типа «пируэт» (TdP) при клиническом применении препаратов.

Методы: Опубликованные данные об активности hERG (или I(Kr)), продолжительности потенциала действия сердца (при 90% реполяризации; APD(90)) и удлинении интервала QT у собак сопоставляли с влиянием на интервал QT и сообщениями о TdP у человека для 100 лекарственных препаратов. Эти данные сравнивали с концентрациями свободной фракции препаратов в плазме, достигаемыми при клиническом применении (эффективные терапевтические концентрации в плазме; ETPC(unbound)). Препараты разделили на пять категорий: (1) антиаритмические препараты классов Ia и III; (2) препараты, изъятые с рынка из-за TdP; (3) препараты с документированной частотой TdP или многочисленными сообщениями о TdP у человека; (4) препараты с единичными сообщениями о TdP у человека; (5) препараты, для которых сообщений о TdP у человека не было.

Результаты: Данные исследований активности hERG (или I(Kr)) в сочетании с данными об ETPC(unbound) имелись для 52 препаратов. Для препаратов категории 1 значения IC(50) для hERG/I(Kr), APD(90), QTc у животных и QTc у человека, как правило, были близки к значениям ETPC(unbound) или совпадали с ними. В остальных категориях эта взаимосвязь отсутствовала, а соотношения между показателями были более сложными. В категории 1 (за исключением амиодарона) соотношение между IC(50) для hERG/I(Kr) и максимальной ETPC(unbound) составляло от 0,1- до 31-кратного. Аналогичные диапазоны выявлены для препаратов категории 2 (от 0,31- до 13-кратного) и категории 3 (от 0,03- до 35-кратного). Для препаратов категории 4 диапазон был значительно шире — от 0,13- до 35 700-кратного; в эту категорию входили препараты с различными механизмами: от способных влиять на ток I(Kr) при клиническом применении (например, спарфлоксацин) до таких, как нифедипин (35 700-кратное соотношение), у которых блокада каналов не имеет значения. Наконец, для большинства препаратов категории 5 различие между активностью в отношении hERG/I(Kr) и значениями ETPC(unbound) превышало 30-кратное; заметным исключением был верапамил (1,7-кратное соотношение), который не вызывает удлинения интервала QT у человека. Вероятно, это объясняется его множественным взаимодействием с ионными каналами сердца.

Выводы: Полученные данные подтверждают широко распространённое представление о том, что большинство препаратов, вызывающих TdP у человека, также блокируют калиевые каналы hERG при концентрациях, близких к свободным концентрациям в плазме, достигаемым при клиническом применении, или совпадающих с ними. Для препаратов, проходящих клиническую оценку, может быть достаточен 30-кратный запас между C(max) и IC(50), однако при разработке новых лекарственных средств фармацевтическим компаниям следует рассмотреть возможность увеличения этого запаса, особенно для препаратов, предназначенных для лечения заболеваний, не приводящих к инвалидизации. Вместе с тем взаимодействие с несколькими ионными каналами сердца может как уменьшать, так и усиливать удлинение APD и интервала QT, которое возникало бы только вследствие блокады токов I(Kr), а само по себе замедление реполяризации не обязательно вызывает TdP. Для прогнозирования риска возникновения TdP у человека при применении нового препарата необходима комплексная оценка данных in vitro и in vivo.