Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина: обзор исследований на животных и у человека

Пегилированный липосомальный доксорубицин (инъекционная липосомальная форма доксорубицина гидрохлорида; Doxil или Caelyx) представляет собой липосомальную форму доксорубицина, которая за счёт присоединения полимеров полиэтиленгликоля к липидному якорю уменьшает захват ретикулоэндотелиальной системой и стабильно удерживает препарат благодаря его включению в липосомы через химический градиент сульфата аммония. Эти особенности формируют фармакокинетический профиль с длительной циркуляцией и уменьшенным объёмом распределения, что способствует накоплению препарата в опухоли. В доклинических исследованиях показаны одно- или двухфазные кривые «концентрация — время» в плазме. Большая часть препарата элиминируется с периодом полувыведения 20–30 часов. Объём распределения близок к объёму крови, а площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) как минимум в 60 раз выше, чем у свободного доксорубицина. Исследования распределения по тканям показали преимущественное накопление в различных имплантированных опухолях и ксенотрансплантатах опухолей человека, при этом концентрация препарата в опухоли была выше, чем при применении свободного препарата. Клинические исследования пегилированного липосомального доксорубицина у человека включали пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и с различными солидными опухолями, включая карциномы яичников, молочной железы и предстательной железы. Фармакокинетический профиль у человека в дозах 10–80 мг/м2 сходен с таковым у животных и включает одну или две фазы распределения: начальную фазу с периодом полувыведения 1–3 часа и вторую фазу с периодом полувыведения 30–90 часов. AUC после дозы 50 мг/м2 примерно в 300 раз выше, чем у свободного препарата. Клиренс и объём распределения резко снижены — как минимум в 250 и 60 раз соответственно. Предварительные наблюдения указывают на то, что использование отличительных фармакокинетических параметров пегилированного липосомального доксорубицина для подбора режима дозирования является привлекательной возможностью. В соответствии с доклиническими данными способность пегилированных липосом выходить через проницаемые сосуды опухолей, а также их длительная циркуляция приводят к усиленной доставке липосомального препарата и/или радиотрейсеров в опухолевый очаг у онкологических больных. Имеются данные о селективном накоплении препарата в злокачественных выпотах, кожных очагах саркомы Капоши и различных солидных опухолях. Профиль токсичности пегилированного липосомального доксорубицина характеризуется дозолимитирующей токсичностью со стороны слизистых оболочек и кожи, умеренной миелосупрессией, меньшей кардиотоксичностью по сравнению со свободным доксорубицином и минимальной алопецией. Токсичность со стороны кожи и слизистых является дозолимитирующей на каждую инъекцию; однако меньшая кардиотоксичность позволяет использовать более высокую кумулятивную дозу, чем допустимо для свободного доксорубицина. Таким образом, пегилированный липосомальный доксорубицин представляет собой новый класс системы доставки химиопрепаратов, который может значительно улучшить терапевтический индекс доксорубицина.