Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов PARP в онкологии

Олапариб, нирапариб, рукапариб и талазопариб — ингибиторы поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), одобренные для лечения рака яичников, молочной железы, поджелудочной железы и/или предстательной железы. Ингибиторы поли(АДФ-рибозо)полимеразы являются мощными ингибиторами ферментов PARP с сопоставимыми полумаксимальными ингибирующими концентрациями в наномолярном диапазоне. Олапариб и рукапариб принимают внутрь 2 раза в сутки; они активно метаболизируются ферментами цитохрома P450 и ингибируют ряд ферментов и транспортёров лекарственных средств, что создаёт высокий риск лекарственных взаимодействий. Нирапариб и талазопариб принимают внутрь 1 раз в сутки; для нирапариба риск лекарственных взаимодействий ниже, а для талазопариба — минимален. Для всех четырёх ингибиторов PARP характерна умеренная или высокая межиндивидуальная вариабельность плазменной экспозиции. Более высокая экспозиция ассоциирована с усилением токсичности, главным образом гематологической. Для талазопариба описана зависимость между экспозицией и эффективностью, тогда как для олапариба, нирапариба и рукапариба эта связь остаётся неубедительной. Необходимы дальнейшие исследования зависимости «экспозиция — ответ» для оптимизации дозирования ингибиторов PARP, и важную роль в этом может сыграть терапевтический лекарственный мониторинг. В настоящем обзоре представлен обзор фармакокинетических свойств четырёх ингибиторов PARP, включая особенности применения у пациентов с нарушением функции почек или печени, влияние пищи и лекарственные взаимодействия. Кроме того, основное внимание уделено фармакодинамике и суммированы имеющиеся данные о связи между экспозицией и эффективностью, а также экспозицией и токсичностью.