Преодоление множественной лекарственной устойчивости в клетках лимфомы мыши с помощью фенотиазинов

Различные соединения исследовали на способность преодолевать множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) в клетках опухоли мыши, трансфицированных геном MDR1 человека. Фенотиазины с ароматическими группами связывались с участком-мишенью P-гликопротеина 170 (Pgp) за счёт стэкинг-взаимодействия, обусловленного поляризацией ароматических аминокислотных остатков; этому способствовали большие дипольные моменты молекул, как и при связывании фенотиазина с кальмодулиноподобными структурами. Верапамил, блокируя кальциевые каналы, может вызывать конформационные изменения в структурах трансмембранных участков Pgp, напоминающих кальциевые каналы. Вероятно, в действии верапамила и фенотиазинов участвуют тирозиновые остатки Pgp. Лектин томата специфически связывается с полилактозаминовой группой Pgp170 в первой петле белка. В непосредственной близости от Pgp170 могут находиться и другие мембранные мишени, например гликопротеины с концевыми маннозильными остатками, распознаваемые ConA. Остатки N-ацетилглюкозамина, распознаваемые WGA, также могут подвергаться модификации, приводящей к конформационным изменениям в трансмембранных участках ABC-транспортёра. Результаты показывают, что МЛУ можно преодолеть, воздействуя на Pgp различными соединениями или изменяя структуру мембраны вокруг Pgp.