Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном

Анальгетик ацетаминофен при передозировке вызывает потенциально смертельный центролобулярный некроз печени. Начальные этапы токсического действия были описаны в лаборатории доктора Gillette в 1970-х годах. Эти исследования показали, что ацетаминофен активируется метаболически ферментами системы цитохрома P450 с образованием реактивного метаболита, который истощает глутатион (GSH) и образует ковалентные связи с белками. Было установлено, что восполнение запасов GSH предотвращает токсическое действие. Это открытие привело к разработке применяемого в настоящее время антидота N-ацетилцистеина. Впоследствии было установлено, что реактивным метаболитом является N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI). Хотя ковалентное связывание оказалось отличным коррелятом токсичности, было выявлено и множество других процессов, которые, вероятно, играют важную роль в развитии и восстановлении после токсического поражения.

Недавние исследования показали, что после введения токсических доз ацетаминофена в некротических клетках образуются как аддукты ацетаминофена, так и нитрованные остатки тирозина. Предполагается, что нитрование тирозина опосредовано пероксинитритом — активной формой азота, образующейся при очень быстрой реакции супероксида с оксидом азота (NO). В норме пероксинитрит обезвреживается с помощью GSH, запасы которого истощаются при токсическом действии ацетаминофена. После введения ацетаминофена синтез NO, оцениваемый по суммарной концентрации нитрата и нитрита в сыворотке, резко увеличивался. У мышей с нокаутом гена индуцируемой NO-синтазы (iNOS) ацетаминофен не усиливал синтез NO и нитрование тирозина; однако гистологически различий в степени токсического поражения не выявляли. У мышей дикого типа ацетаминофен не вызывал перекисного окисления липидов в печени, тогда как у мышей с нокаутом iNOS оно происходило. Эти данные позволяют предположить, что NO участвует в регуляции перекисного окисления липидов, а активные формы азота и кислорода могут иметь значение в развитии токсичности. Источник супероксида не установлен, однако недавно полученные данные о том, что мыши с нокаутом NADPH-оксидазы были столь же чувствительны к ацетаминофену и имели такую же степень нитрования тирозина, свидетельствуют против активации клеток Купфера как источника супероксида. Предполагается, что источником супероксида может быть повреждение митохондрий, опосредованное NAPQI.

Кроме того, несколько недавних исследований продемонстрировали значение цитокинов и хемокинов в развитии токсического поражения и процессах восстановления. Концентрация интерлейкина-1β (IL-1β) повышается на ранних этапах токсического действия ацетаминофена и может иметь значение для индукции iNOS. Другие цитокины, такие как IL-10, макрофагальный ингибирующий белок-2 (MIP-2) и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), по-видимому, участвуют в восстановлении гепатоцитов и регуляции провоспалительных цитокинов.