Механизмы некроза печени, индуцированного ацетаминофеном

Хотя в терапевтических дозах ацетаминофен считается безопасным, в более высоких дозах он вызывает центролобулярный некроз печени, который может быть смертельным. Отравление ацетаминофеном сегодня составляет примерно половину всех случаев острой печеночной недостаточности в США и Великобритании. Механизм развивается через сложную последовательность событий. К ним относятся: 1) метаболизм через цитохром P450 с образованием реактивного метаболита, который истощает запасы глутатиона и ковалентно связывается с белками; 2) истощение глутатиона с усиленным образованием активных форм кислорода и азота в гепатоцитах, претерпевающих некротические изменения; 3) усиление окислительного стресса, ассоциированное с нарушением гомеостаза кальция и запуском сигнальных каскадов, приводящее к переходу митохондрий в состояние повышенной проницаемости; 4) переход митохондрий в состояние повышенной проницаемости на фоне дополнительного окислительного стресса, утраты митохондриального мембранного потенциала и способности митохондрий синтезировать АТФ; и 5) истощение АТФ, приводящее к некрозу. Наряду с этими ключевыми событиями, по-видимому, участвует ряд воспалительных медиаторов, таких как некоторые цитокины и хемокины, которые могут модифицировать токсичность. Для некоторых из них показано влияние на окислительный стресс, однако связь этих модуляторов с другими критически важными механистическими событиями остается недостаточно проясненной. Кроме того, имеющиеся данные подтверждают участие цитокинов, хемокинов и факторов роста в запуске регенераторных процессов, приводящих к восстановлению структуры и функции печени.