Изменение метаболизма лекарственных препаратов и повышенная предрасположенность к жировой болезни печени в мышиной модели миотонической дистрофии

Миотоническая дистрофия 1-го типа (DM1) — широко распространённая форма мышечной дистрофии, обусловленная экспансией CTG-повторов в гене DMPK. Большинство исследований DM1 посвящено изменениям в мышечной и нервной тканях, однако у пациентов также наблюдаются различные метаболические и печёночные нарушения, включая повышенную предрасположенность к метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) и повышенную чувствительность к некоторым лекарственным препаратам. В настоящем исследовании создана мышиная модель DM1 с поражением печени, воспроизводящая молекулярные и патологические признаки заболевания, включая предрасположенность к МАЖБП и сниженную способность метаболизировать некоторые анальгетики и миорелаксанты. Экспрессия РНК с расширенными повторами CUG в гепатоцитах приводила к секвестрации белков семейства Muscleblind и вызывала многочисленные нарушения экспрессии генов и процессинга РНК. Показано, что повышение экспрессии и альтернативный сплайсинг ацетил-КоА-карбоксилазы 1 обусловливают избыточное накопление липидов в печени при DM1, которое усугубляется рационом с высоким содержанием жиров и сахара. В совокупности эти данные показывают, что токсическое действие CUG-РНК нарушает нормальные функции печени, повышая предрасположенность печени при DM1 к повреждению, МАЖБП и нарушениям выведения лекарственных препаратов, что может угрожать здоровью пациентов и осложнять их лечение. nexpexp