Серотониновые рецепторы: их ключевая роль в разработке препаратов для лечения шизофрении

Предполагается, что механизмы, опосредованные серотониновыми рецепторами (5-HT), играют критически важную роль в действии антипсихотических препаратов (АПП) нового поколения. Эти препараты обычно называют атипичными, поскольку они обеспечивают антипсихотический эффект при более низкой частоте экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с АПП первого поколения, такими как галоперидол. В частности, Meltzer и соавт. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 (1989) 238] предположили, что мощный антагонизм к рецепторам 5-HT2A в сочетании со слабым антагонизмом к дофаминовым рецепторам D2 представляет собой основной фармакологический признак, отличающий клозапин и другие предположительно атипичные АПП от типичных АПП первого поколения. Эта гипотеза согласуется с атипичными свойствами кветиапина, оланзапина, рисперидона и зипразидона — наиболее распространённых препаратов для лечения шизофрении в США и многих других странах, — а также большого числа соединений, находящихся на разных этапах разработки. Последующие исследования показали, что агонизм к рецепторам 5-HT1A может быть важным следствием антагонизма к рецепторам 5-HT2A, а замена антагонизма к 5-HT2A на агонизм к 5-HT1A в сочетании со слабым антагонизмом к D2 также может придавать препарату атипичные антипсихотические свойства. Арипипразол — наиболее недавно внедрённый атипичный АПП и частичный агонист рецепторов D2 — также может быть обязан некоторыми своими атипичными свойствами совокупному эффекту слабого антагонизма к D2, антагонизма к 5-HT2A и агонизма к 5-HT1A [Eur. J. Pharmacol. 441 (2002) 137]. Напротив, альтернативная гипотеза «быстрой диссоциации», предложенная Kapur и Seeman [Am. J. Psychiatry 158 (2001) 360], применима только к клозапину и кветиапину и не согласуется с «медленной» диссоциацией большинства атипичных АПП, включая оланзапин, рисперидон и зипразидон. Вероятно, важными участками действия атипичных АПП являются рецепторы 5-HT2A и 5-HT1A, расположенные на глутаматергических пирамидных нейронах коры и гиппокампа; рецепторы 5-HT2A на телах дофаминергических нейронов вентральной области покрышки и чёрной субстанции, а также на ГАМКергических интернейронах коры и гиппокампа; и рецепторы 5-HT1A в ядрах шва. Одновременно накапливались данные о важной модулирующей роли рецепторов 5-HT2C и 5-HT6 в некоторых эффектах отдельных применяемых в настоящее время АПП. Таким образом, серотонин наряду с дофамином стал критически важной мишенью при разработке эффективных АПП, что стимулировало поиск новых препаратов со сложной фармакологией и положило конец исключительной ориентации на одиночные рецепторные мишени, например рецепторы D3 или D4, и препараты, селективные к ним.