Стресс эндоплазматического ретикулума и ответ на неправильно свернутые белки

Конформационные болезни обусловлены мутациями, изменяющими путь сворачивания белка или его конечную конформацию. Многие конформационные болезни вызваны мутациями в генах секреторных белков и включают как метаболические заболевания, например сахарный диабет, так и заболевания, нарушающие развитие, и неврологические заболевания, например болезнь Альцгеймера. Экспрессия мутантных белков нарушает сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), вызывает стресс ЭР и активирует сигнальную сеть, называемую ответом на неправильно свернутые белки. Этот ответ повышает биосинтетическую способность секреторного пути за счёт усиления экспрессии шаперонов ЭР и ферментов, участвующих в сворачивании белков. Кроме того, он снижает биосинтетическую нагрузку на секреторный путь, подавляя экспрессию генов, кодирующих секретируемые белки. В настоящем обзоре обобщены современные представления о том, как формируется сигнал о наличии неправильно свернутого белка, как он распознаётся и передаётся через мембрану ЭР и как регулируются последующие события этого стрессового ответа. Мы предлагаем модель, согласно которой активность сигнальных путей ответа на неправильно свернутые белки отражает биосинтетическую активность ЭР. Мы обобщаем данные, показывающие, что эта информация интегрируется в регуляцию клеточных процессов, которые ранее не считались контролируемыми сигнальными путями ЭР, включая реализацию программ дифференцировки и голодания.