Матриксные металлопротеиназы: роль в развитии артрита

Необратимое разрушение хряща, сухожилий и костей, образующих синовиальные суставы, — характерный признак ревматоидного артрита (РА) и остеоартрита (ОА). Хрящ состоит из протеогликанов и коллагена II типа, тогда как сухожилия и кости преимущественно образованы коллагеном I типа. РА представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее многочисленные суставы; напротив, ОА развивается в небольшом числе суставов, обычно вследствие хронической перегрузки или травмы. При обоих заболеваниях воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNF-α), стимулируют выработку матриксных металлопротеиназ (ММП) — ферментов, способных разрушать все компоненты внеклеточного матрикса. Коллагеназы ММП-1 и ММП-13 играют ведущую роль при РА и ОА, поскольку именно они лимитируют скорость деградации коллагена. ММП-1 преимущественно вырабатывается клетками синовиальной оболочки, выстилающей суставы, а ММП-13 — хондроцитами, расположенными в хряще. Помимо коллагена, ММП-13 разрушает также молекулу протеогликана аггрекан, участвуя тем самым в разрушении матрикса по двум направлениям. Экспрессия других ММП, включая ММП-2, ММП-3 и ММП-9, также повышена при артрите; эти ферменты разрушают неколлагеновые компоненты суставного матрикса. Значительные усилия были направлены на создание эффективных ингибиторов активности и/или синтеза ММП с целью ограничить разрушение соединительной ткани в суставах. Однако до настоящего времени эффективных ингибиторов, применимых в клинической практике, не существует. Расширение знаний о кристаллической структуре этих ферментов, сигнальных путях и молекулярных механизмах, регулирующих экспрессию генов ММП, может открыть новые возможности для разработки средств, предотвращающих разрушение суставов при артрите.